medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, obecnego na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów i tworzącego kanał chlorkowy, nasilając transport jonów chlorkowych, poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub jego bramkowania) tworzonego przez to białko na powierzchni komórki. Obecność białka CFTR na powierzchni komórki jest niezbędna, aby iwakaftor mógł wykazać aktywność farmakologiczną. W warunkach in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR. W ten sposób zwiększa transport jonów chlorkowych, w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania powodujących zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału.
Iwakaftor zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału, zmniejszenie światła kanału jonowego, jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał. Z kolei w przypadku pacjentów z mutacją G970R – powodującą nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki, w badaniach klinicznych nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV1 i nie można było określić skuteczności iwakaftoru.
Odpowiedzi obserwowane w warunkach in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp”, z wykorzystaniem błon komórkowych z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami, niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężeniem jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i jego niektórych zmutowanych postaci w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR, iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego i trwałego (utrzymującego się przez 48 tyg.) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W przypadku pacjentów z innymi niż G551D mutacjami bramkowania genu CFTR, leczenie iwakaftorem w monoterapii prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w czasie 8 tyg. leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w 8. tyg. była istotnie mniejsza (-6,25 mmol/l wobec -49 mmol/l dla innych mutacji). Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tyg. od zakończenia podawania iwakaftoru średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku ≥6 lat z mutacją R117H średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tyg. leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20).
Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu p.o. dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze zwiększaniem podawanej dawki (w zakresie dawkowania 25–450 mg co 12 h). Jeśli iwakaftor podaje się z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja zwiększa się ok. 2,5–4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem, zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio ok. 3-krotnie lub 2,5–4-krotnie), dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schematach skojarzonych z tezakaftorem lub z tezakaftorem i eleksakaftorem, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana tmax po zażyciu leku po posiłku wynosi ok. 4 h. Po podawaniu dawek co 12 h stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3–5 dni. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną dostępnością biologiczną jak tabletki o dawce 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym dorosłym. Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci – dla granulatu i tabletek. Iwakaftor wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą, nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami. W ludzkim organizmie jest intensywnie metabolizowany, dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są metabolity M1 i M6. M1, uważany za czynny farmakologicznie, posiada ok. 1/6 mocy działania związku macierzystego, M6 posiada <2% mocy działania iwakaftoru i nie jest uważany za czynny farmakologicznie. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jaki wywiera jednocześnie podawany słaby inhibitor CYP3A4 i jest uznawany za klinicznie nieistotny. Prawdopodobnie działanie leku u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących takich pacjentów. Po podaniu p.o. u osób zdrowych 87,8% dawki iwakaftoru było po biotransformacji eliminowane z kałem. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły ok. 65% całkowitej dawki eliminowanej, z czego 22% stanowił M1, a 43% – M6. Iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (<0,01% po podaniu p.o. pojedynczej dawki 500 mg). Pozorny t1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosił ok. 12 h po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku.
Wykazano, że u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha), po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru, cmax iwakaftoru było podobne, natomiast AUC0-? ok. 2-krotnie większe, w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha) stwierdzono zwiększenie AUC iwakaftoru o ok. 50% po podawaniu dawek wielokrotnych iwakaftoru i tezakaftoru albo iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru. Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością tych narządów.
Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Na podstawie badań klinicznych stwierdzono różnice w ekspozycji na lek w zależności od wieku, w populacji dzieci, młodzieży i młodszych dorosłych, natomiast ze względu na zbyt małą liczbę pacjentów w wieku ≥65 lat nie było możliwe określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne czy odmienne od obserwowanych u młodszych dorosłych. Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru w skojarzeniu z tezakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65–72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych dorosłych.
Monoterapia dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w wieku ≥1 mies. i ≥3 kg mc., z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania (klasy III) genu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N,S549R.
Leczenie skojarzone z preparatem złożonym zawierającym tezakaftor i iwakaftor dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat z mukowiscydozą, którzy są homozygotami pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotami pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A›G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G›A, 3272-26A›G i 3849+10kbC›T.
Leczenie skojarzone z preparatem złożonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥2 lat z mukowiscydozą, którzy mają ≥1 mutację F508del w genie CFTR.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Skuteczność kliniczna w zależności od mutacji genu CFTR
W badaniach klinicznych iwakaftoru uczestniczyli pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, mutacją G970R lub mutacją R117H ≥1 allelu genu CFTR. Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR. Wyniki badania skuteczności klinicznej z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały istotnej statystycznie różnicy FEV1 w trakcie 16 tyg. stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo, z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T, związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu. Iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem, nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę będącym heterozygotami pod względem mutacji F508del i mającym drugą mutację genu CFTR inną niż P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A›G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G›A, 3272-26A›G i 3849+10kbC›T.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz i zaburzenia czynności wątroby
Zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym, który otrzymywał iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować lek tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, oraz ściśle monitorować takich pacjentów po rozpoczęciu leczenia.
U pacjentów z mukowiscydozą często występuje umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz ALT lub AST. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor lub tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i eleksakaftorem czasami wiązało się to z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz ALT i AST oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 mies. w trakcie 1. roku leczenia i 1 ×/rok w kolejnych latach leczenia. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze wykonywanie badań czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. aktywność ALT lub AST >5-krotności górnej granicy normy lub z aktywnością ALT lub AST >3-krotności górnej granicy normy przy stężeniu bilirubiny >2-krotności górnej granicy normy) należy przerwać podawanie leku i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia.
Depresja
U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem lub tezakaftorem i eleksakaftorem, obserwowano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u osób z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem obniżenia nastroju, myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu.
Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.
Pacjenci po przeszczepieniu narządu
Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepieniu narządu; nie zaleca się stosowania.
Wysypka
Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i eleksakaftorem, była większa u kobiet, szczególnie stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, niż u mężczyzn. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących takie środki, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i eleksakaftorem i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w wymienionym schemacie leczenia skojarzonego bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Leki wpływające na aktywność izoenzymu CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A. Podczas równoległego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy dostosować dawkę iwakaftoru.
Schorzenia oczu u dzieci i młodzieży
U dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego, obserwowano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki lub zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia. Chociaż w niektórych przypadkach wystąpiły inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem iwakaftorem. Zaleca się wykonywanie badań okulistycznych u dzieci i młodzieży przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.
Substancje pomocnicze
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Induktory CYP3A
Wykazano, że równoległe stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało AUC iwakaftoru o 89% i zmniejszało ekspozycję na metabolit M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się równoległego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego. Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A.
Inhibitory CYP3A
Wykazano, że równoległe podawanie iwakaftoru z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, 8,5-krotnie zwiększało AUC iwakaftoru i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku równoległego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Wykazano, że równoległe stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, 3-krotnie zwiększało ekspozycję na iwakaftor i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. U pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor, dlatego w trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty lub ich sok.
Leki wpływające na aktywność transporterów
W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3, natomiast iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP. Ze względu na wysoką przenikalność iwakaftoru i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i jego metabolit M1, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na metabolit M6 były klinicznie istotne.
Substraty CYP2C9
Iwakaftor może hamować aktywność CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę współczynnika INR. Do zwiększenia ekspozycji na substraty CYP2C9 może także dojść w przypadku równoległego podawania iwakaftoru i glimepirydu lub glipizydu. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.
Substraty glikoproteiny P
Iwakaftor jest słabym inhibitorem aktywności glikoproteiny P. Równoległe podawanie iwakaftoru z digoksyną, będącą wrażliwym substratem glikoproteiny P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na nią. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na leki będące wrażliwymi substratami glikoproteiny P, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus lub takrolimus.
Substraty CYP3A
Iwakaftor jest słabym inhibitorem aktywności CYP3A. Wykazano, że równoległe podawanie iwakaftoru i midazolamu p.o., wrażliwego substratu CYP3A, 1,5-krotnie zwiększało ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one stosowane jednocześnie z iwakaftorem.
Cyprofloksacyna
Wykazano, że równoległe podawanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Wykazano, że iwakaftor nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania ich dawkowania.
Profil bezpieczeństwa iwakaftoru (w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego) jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów.
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, ból głowy, zawroty głowy, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, ból brzucha, biegunka, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność ALP, wysypka, bakterie w plwocinie.
Często: grypa, zapalenie błony śluzowej nosa, hipoglikemia, ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego, zaburzenia oddychania, wodnisty katar, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, trądzik, świąd, guzy piersi, zwiększona aktywność CPK we krwi.
Niezbyt często: niedrożność przewodu słuchowego, świszczący oddech, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, nudności, zwiększona aktywność AST, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia brodawek sutkowych, ból brodawek sutkowych.
Z nieznaną częstością: depresja, uszkodzenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej.
Przedawkowanie
Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
Ciąża
Dane kliniczne dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji genu CFTR. Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.
Podawać p.o. z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Tabletki połykać w całości. Granulat podawać po zmieszaniu z 5 ml płynu lub miękkiego pokarmu o temp. pokojowej lub niższej. Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie ok. 12 h.
Monoterapia.
Niemowlęta w wieku 1–<2 mies. i ≥3 kg. mc.– 13,4 mg rano, niemowlęta w wieku 2–<4 mies. i mc. ≥3 kg. mc. – 13,4 mg co 12 h, niemowlęta w wieku 4–<6 mies. i ≥5 kg. mc. – 25 mg co 12 h. Dzieci w wieku ≥6 mies.: w zależności od masy ciała, 5–<7 kg mc. 25 mg co 12 h, 7–<14 kg mc. 50 mg co 12 h, 14–<25 kg mc. 75 mg co 12 h. Dla niemowląt i dzieci przeznaczony jest preparat w postaci granulatu.
Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥6 lat oraz ≥25 kg mc.: 150 mg co 12 h. Dla dorosłych, młodzieży i dzieci o mc. ≥25 kg przeznaczony jest preparat w postaci tabletek.
U niemowląt w wieku 1–<6 mies. nie zaleca się leczenia skojarzonego z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A lek należy podawać 2 ×/tydz., wyłącznie rano, w dawce: 25 mg u dzieci o masie ciała 5–<7 kg, 50 mg u dzieci 7–<14 kg mc., 75 mg u dzieci 14–<25 kg mc.; podczas równoległego stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A powyższe dawki należy podawać 1 ×/d rano. U dzieci w wieku ≥6 lat oraz ≥25 kg mc., młodzieży i dorosłych w przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A dawkę zmniejszyć do 150 mg 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, podając wyłącznie rano, a w przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A dawkę zmniejszyć do 150 mg 1 ×/d rano.
Leczenie skojarzone z preparatem złożonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.
Dzieci w wieku 2–<6 lat i 10–<14 kg. mc. Dla tej populacji przeznaczony jest preparat w postaci granulatu. 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru rano i 59,5 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A, 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 59,5 mg iwakaftoru; kontynuować naprzemienne dawkowanie, codziennie, wyłącznie rano.
Dzieci w wieku 2–<6 lat i o mc. ≥14 kg. Dla tej populacji przeznaczony jest preparat w postaci granulatu. 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano i 75 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A, 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 75 mg iwakaftoru; takie naprzemienne dawkowanie kontynuować codziennie, wyłącznie rano.
Dzieci w wieku 6–<12 lat i <30 kg mc. Dla tej populacji przeznaczony jest preparat w postaci tabletek. 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano i 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru; kontynuować naprzemienne dawkowanie, codziennie, wyłącznie rano.
Dzieci w wieku 6–<12 lat i o mc. ≥30 kg oraz osoby w wieku ≥12 lat. Dla tej populacji przeznaczony jest preparat w postaci tabletek. 2 tabl. zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano oraz 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 2 tabl. zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 2 tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru; kontynuować naprzemienne dawkowanie, codziennie, wyłącznie rano.
Leczenie skojarzone z preparatem złożonym zawierającym tezakaftor i iwakaftor.
Dzieci w wieku 6–<12 lat i <30 kg mc. 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru rano i 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru; kontynuować naprzemienne dawkowanie, codziennie, wyłącznie rano.
Dzieci w wieku 6–<12 lat i o mc. ≥30 kg oraz osoby w wieku ≥12 lat. 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru rano i 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru wieczorem. W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano. W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru; kontynuować naprzemienne dawkowanie, codziennie, wyłącznie rano.
Szczególne populacje
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania u niemowląt w wieku 1–<6 mies. z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dzieci w wieku ≥6 mies. z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby; w przypadku zaburzeń o umiarkowanym i ciężkim nasileniu należy zmodyfikować dawkowanie. W przypadku dzieci ≥6 lat, młodzieży i dorosłych nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby; u chorych z zaburzeniami o umiarkowanym i ciężkim nasileniu należy dostosować dawkę. Szczegółowe informacje na temat modyfikacji dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; może powodować zawroty głowy. Dlatego pacjentom, u których wystąpił ten objaw, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu jego ustąpienia.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Flebolog - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
