medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Giwosyran jest oligonukleotydem, dwuniciowym małym interferującym kwasem rybonukleinowym (siRNA), który w mechanizmie interferencji RNA wywołuje rozpad mRNA syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 (ALAS1) w hepatocytach, co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1. Skutkiem tego jest zmniejszenie stężenia we krwi produktów pośrednich biosyntezy hemu: kwasu aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu, kluczowych czynników wystąpienia napadów i innych objawów chorobowych ostrej porfirii wątrobowej (AHP). W wątrobie giwosyran wykazuje długi t1/2 co prowadzi do przedłużonego działania farmakologicznego utrzymującego się przez jednomiesięczny odstęp między dawkami.
W badaniu klinicznym, w którym pacjentom z AHP podawano giwosyran w dawce 2,5 mg/kg mc. 1 ×/mies., po 14 dniach od podania 1. dawki zaobserwowano istotny klinicznie spadek stężeń ALA i porfobilinogenu w moczu, natomiast maks. zmniejszenie stężeń tych substancji zostało osiągnięte ok. 3. miesiąca od momentu rozpoczęcia leczenia, przy czym mediana zmniejszenia stężenia względem początku leczenia wynosiła 93,8% w przypadku ALA oraz 94,5% w przypadku porfobilinogenu i utrzymywała się po wielokrotnym podawaniu leku według dawkowania 1 ×/mies. Skuteczność giwosyranu oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem dorosłych (w wieku 19–65 lat) pacjentów z AHP. W badaniu tym podawano lek w dawce 2,5 mg/kg mc. lub placebo według dawkowania 1 ×/mies., w 6-miesięcznym okresie leczenia. Giwosyran zmniejszał częstość napadów porfirii w porównaniu z placebo u pacjentów z AHP we wszystkich wyróżnionych w protokole badania podgrupach, w tym w tych wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, wskaźnik BMI na wizycie początkowej, wcześniejszą profilaktykę heminą, wskaźnik napadów w wywiadzie, długotrwałe stosowanie opioidów przy braku napadów w wywiadzie oraz obecność długotrwałych objawów przy braku napadów w wywiadzie.
Farmakokinetyka
Giwosyran i jego czynny metabolit – AS(N-1)3’ giwosyran, wykazują farmakokinetykę liniową w osoczu w zakresie dawek 0,35–2,5 mg/kg mc. Podczas długotrwałego podawania w dawce 2,5 mg/kg mc. 1 ×/mies., giwosyran wykazuje farmakokinetykę niezależną od czasu. Giwosyran, po podaniu s.c., jest szybko wchłaniany —tmax w osoczu wynosi 0,5–2 h. Po podaniu wielokrotnym 1 ×/mies. nie następuje kumulacja giwosyranu ani jego czynnego metabolitu w osoczu. Po podaniu s.c., giwosyran wiąże się z białkami osocza w >90%, lek i jego główny metabolit ulegają dystrybucji głównie do wątroby. Giwosyran jest metabolizowany przez nukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Główny metabolit w osoczu, AS(N-1)3’ giwosyran, wykazuje taką samą siłę działania farmakologicznego jak związek macierzysty, oraz AUC0–24 wynoszące 45% wartości dla giwosyranu podawanego w dawce 2,5 mg/kg mc. 1 ×/mies. Szacowany t1/2 w końcowej fazie eliminacji dla giwosyranu i jego czynnego metabolitu wynosi ok. 5 h. W ciągu 24 h od podania s.c., w moczu wykrywa się w postaci niezmienionej giwosyran i jego czynny metabolit w ilościach odpowiednio 14% i 13% podanej dawki leku.
W badaniach klinicznych nie odnotowano różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice giwosyranu ze względu na płeć czy rasę pacjenta. Istotną zmienną w analizie farmakokinetyki giwosyranu stanowiła masa ciała, a nie wiek; nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u osób >65 lat, a w przypadku młodzieży w wieku ≥12 lat oczekuje się, że ekspozycja na giwosyran po podaniu go w dawce 2,5 mg/kg mc będzie podobna jak u dorosłych o takiej samej masie ciała. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u osób ze schyłkową niewydolnością nerek ani poddawanych dializom. U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤1-krotności górnej granicy normy i aktywność AST >1-krotności górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny od >1 do 1,5-krotności górnej granicy normy) obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobne procentowe zmniejszenie stężenia ALA i porfobilinogenu w moczu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobne procentowe zmniejszenie stężenia ALA i porfobilinogenu w moczu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2).
Leczenie ostrej porfirii wątrobowej u młodzieży od 12 lat i dorosłych.
Ciężka nadwrażliwość na giwosyran lub którykolwiek składnik preparatu.
Reakcja anafilaktyczna
Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych anafilaksji. W razie wystąpienia anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie preparatu giwosyranu i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Stosowanie giwosyranu u osób z podtypami AHP innymi niż ostra porfiria przerywana (AIP)
Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania giwosyranu u pacjentów z podtypami AHP innymi niż AIP (takimi jak koproporfiria dziedziczna, porfiria mieszana oraz porfiria z niedoboru dehydratazy ALA). Należy to wziąć pod uwagę podczas określania indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka ze stosowania tego leku.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz
U pacjentów leczonych giwosyranem obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, które występowało najczęściej po upływie 3–5 mies. od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby, następnie należy powtarzać takie oznaczenia co miesiąc przez pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. W przypadku istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć wstrzymanie podawania leku lub jego odstawienie. Wznowienie podawania leku, w dawce 1,25 mg/kg mc. 1 ×/mies., można rozważyć po ponownym zmniejszeniu aktywności aminotransferaz, jednak dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania takiej zmniejszonej dawki są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz. Jednocześnie brak również takich danych dotyczących stopniowego zwiększania dawki 1,25 mg/kg mc. do dawki 2,5 mg/kg mc. po przerwaniu podawania leku z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz.
Wpływ na czynność nerek
W trakcie leczenia giwosyranem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu i zmniejszenia eGFR. U niektórych pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie obserwowano progresję zaburzeń czynności nerek. W takiej sytuacji wymagane jest dokładne kontrolowanie czynności tych narządów podczas leczenia giwosyranem.
Substraty enzymów cytochromu P450
Badania in vitro wskazują, że giwosyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Jednak w badaniu klinicznym dotyczącym interakcji, giwosyran powodował małe lub umiarkowane zmniejszenie aktywności niektórych enzymów CYP450 w wątrobie, powodując zwiększenie ekspozycji na użyte w badaniu substraty izoenzymów CYP1A2 (kofeina), CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam), natomiast nie miał wpływu na ekspozycję na substrat izoenzymu CYP2C9 (losartan). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania substratów CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia giwosyranem, ponieważ może on nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze bądź zmieniać profil zdarzeń niepożądanych. Należy także rozważyć zmniejszenie dawkowania tych leków zgodnie z informacjami zawartymi w materiałach producenta ich preparatów.
Najczęściej zgłaszane, w przeprowadzonych badaniach klinicznych, działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych giwosyranem to reakcje w miejscu wstrzyknięcia, nudności oraz zmęczenie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zasadniczo łagodne lub umiarkowane, w większości przemijające i ustępowały bez leczenia. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leku u pacjentów w trakcie badań klinicznych były podwyższona aktywność aminotransferaz i reakcja anafilaktyczna, dla obu tych objawów częstość wystąpienia wynosiła 0,9% badanej populacji.
W badaniach klinicznych u 0,9% pacjentów z AHP w trakcie leczenia giwosyranem pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Miana przeciwciał ADA były małe a ich utrzymywanie się przejściowe, nie udowodniono ich wpływu na skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny giwosyranu.
Bardzo często: nudności, zwiększenie aktywności aminotransferaz, reakcje skórne (w tym świąd, egzema, rumień, wysypka, swędząca wysypka, pokrzywka), zaburzenia czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, zmniejszenie wartości eGFR), reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie.
Często: nadwrażliwość, zapalenie trzustki.
Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna.
Przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W razie jego wystąpienia zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz odpowiednie leczenie objawowe.
Brak danych lub dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania giwosyranu u kobiet w ciąży. Stosowanie giwosyranu w okresie ciąży można rozważać, uwzględniając oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu.
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie giwosyranu do mleka ssaków, jednak nie wiadomo, czy przenika on do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub podawania giwosyranu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem członka fachowego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu porfirii.
S.c., w brzuch, udo lub ramię; w przypadku kolejnych wstrzyknięć zaleca się zmiany miejsca wstrzyknięcia w sposób rotacyjny. Leku nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszary zaczerwienione, objęte stanem zapalnym lub obrzękiem. Jeśli objętość roztworu preparatu, zawierająca wymaganą dawkę, jest >1,5 ml, należy podać ją w kilku wstrzyknięciach (tak aby łączna dawką została podzielona równo pomiędzy kolejne wstrzyknięcia, każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować możliwy dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia.
Zalecana dawka, ustalona w oparciu o faktyczną masę ciała, 2,5 mg/kg mc. 1 ×/mies. U osób, u których doszło do przerwania leczenia z powodu klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania leku, po zmniejszeniu aktywności aminotransferaz, w dawce 1,25 mg/kg mc. 1 ×/mies. W przypadku pominięcia dawki lek należy podać jak najszybciej, a po podaniu dawki zastępującej dawkę pominiętą podawanie leku należy wznowić w odstępach jednomiesięcznych.
Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u młodzieży <18 lat, u osób >65 lat, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤1-krotności górnej granicy normy i aktywność AST >1-krotności górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny od >1 do 1,5-krotności górnej granicy normy), ani u osób z zaburzeniami czynności nerek, u których eGFR wynosi od ≥15 do <90 ml/min/1,73 m2.
Lek nie był badany pod kątem ustalenia dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializoterapii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności leku ani właściwego dawkowania u dzieci <12 lat.
Nie należy mieszać preparatu giwosyranu z innymi preparatami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących jego niezgodności z innymi lekami.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
