Lumazyran (opis profesjonalny)

Działanie - Lumazyran

Mechanizm działania
Lumazyran to dwuniciowy mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA) zmniejszający stężenie oksydazy glikolanowej. Prowadzi to do zmniejszenia ilości dostępnego glioksalanu, będącego substratem w reakcji powstawania szczawianów, co z kolei zmniejsza stężenie szczawianów w moczu i osoczu. W konsekwencji dochodzi do zmniejszonego wydalania kwasu szczawiowego z moczem. Lumazyran działa w hepatocytach przez interferencję z mRNA powstałym w wyniku transkrypcji genu kodującego oksydazę hydroksykwasów. Z uwagi na to, że oksydaza glikolanowa w szlaku enzymatycznym znajduje się przed aminotransferazą alanino-glioksylanową, której niedobór wywołuje pierwotną hiperoksalurię typu 1, mechanizm działania lumazyranu jest niezależny od pierwotnej mutacji genu AGXT.

Farmakokinetyka
Po podaniu s.c. szybko się wchłania, a mediana t_max wynosi 4 h. Stężenie lumazyranu można oznaczyć w ciągu 24–48 h po podaniu. Wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym lub dużym stopniu (77–85%). Lumazyran po podaniu s.c. ulega dystrybucji głównie do wątroby. Lumazyran jest metabolizowany przez endo- i egzonukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. In vitro lumazyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Lek ulega eliminacji z osocza głównie przez wychwyt wątrobowy. 7–26% dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci niezmienionej. Średni t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,2 h. Lumazyran wykazuje liniową do lekko nieliniowej, niezależną od czasu farmakokinetykę w osoczu krwi po zastosowaniu pojedynczych dawek s.c. w zakresie 0,3–6 mg/kg mc. oraz dawek wielokrotnych 1 i 3 mg/kg mc. 1 ×/mies. lub 3 mg/kg mc. 1 ×/3 mies. Stężenia lumazyranu w osoczu nie odzwierciedlają zakresu ani czasu utrzymywania się aktywności farmakodynamicznej lumazyranu. Szybki i ukierunkowany wychwyt wątrobowy lumazyranu powoduje szybki spadek stężenia leku w osoczu. W wątrobie lumazyran wykazuje długi t_1/2, co prowadzi do utrzymywania się efektu farmakodynamicznego w schemacie dawkowania 1 ×/mies. lub 1 ×/3 mies.
W literaturze podaje się, że poziom ekspresji wątrobowych receptorów asjaloglikoproteinowych, tj. receptorów odpowiadających za wychwyt lumazyranu jest mniejszy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane niekliniczne wskazują, że może to nie wpływać na wychwyt leku przez wątrobę ani na farmakodynamikę w zakresie dawek terapeutycznych. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Wskazania do stosowania - Lumazyran

Leczenie pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1).

Przeciwwskazania stosowania - Lumazyran

Ciężka nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie lumazyranu zwiększa stężenie kwasu glikolowego w osoczu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej lub nasilenia objawów istniejącej kwasicy metabolicznej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Z tego powodu należy monitorować tych pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występuje ryzyko zmniejszonej skuteczności leczenia, dlatego u tych osób należy kontrolować tę skuteczność.

Interakcje - Lumazyran

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi lekami.

Pirydoksyna
Jednoczesne stosowanie pirydoksyny nie wpływało w sposób istotny na farmakodynamikę ani farmakokinetykę lumazyranu.

Działania niepożądane - Lumazyran

Bardzo często: reakcja w miejscu podania (w tym rumień, obrzęk, ból, krwiak, świąd i przebarwienie), ból brzucha.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta i leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Lumazyran

Brak danych dotyczących stosowania lumazyranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie lumazyranu u kobiet w ciąży, biorąc pod uwagę oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu.

Nie wiadomo czy lumazyran przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Lumazyran

S.c., w brzuch, ramiona lub uda. W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia w sposób rotacyjny.

Dawkowanie ustala się w oparciu o masę ciała. Maks. objętość pojedynczego wstrzyknięcia 1,5 ml. Jeśli wymagane jest podanie objętości >1,5 ml, należy ją podać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką podzieloną równo pomiędzy wstrzyknięcia), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu podania.

Pacjenci <10 kg mc: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. 1 ×/mies. przez 3 mies., następnie dawki podtrzymujące 3 mg/kg mc. 1 ×/mies.

Pacjenci od 10 do <20 kg mc.: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. 1 ×/mies. przez 3 mies., następnie dawki podtrzymujące 6 mg/kg mc. 1 ×/3 mies.

Pacjenci ≥20 kg mc.: dawka nasycająca 3 mg/kg mc. 1 ×/mies. przez 3 mies., następnie dawki podtrzymujące 3 mg/kg mc. 1 ×/3 mies.

Podawanie dawek podtrzymujących należy rozpocząć 1 mies. po podaniu ostatniej dawki nasycającej. W przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki, lek należy podać jak najszybciej, należy wznowić leczenie od ostatnio podanej dawki według przepisanego schematu dawkowania 1 ×/mies. lub 1 ×/3 mies.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, u pacjentów z przejściowym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (bilirubina całkowita >1,0 do 1,5-krotności górnej granicy normy), ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek, ani u pacjentów poddawanych dializom. Wymagana jest ostrożność podczas podawania leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci do ukończenia 1. rż., a także monitorowanie pod kątem bezpieczeństwa podczas podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

Preparaty na rynku polskim zawierające lumazyran