Fedratynib

Działanie - Fedratynib

Mechanizm działania
Inhibitor kinazy JAK2 (typu dzikiego oraz z mutacją aktywującą) oraz kinazy tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Fedratynib wykazuje większą aktywność hamującą wobec JAK2 niż wobec pochodzących z tej samej rodziny JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratynib hamuje fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji STAT3 indukowaną przez cytokiny w krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku. Podanie pojedynczej dawki 300 mg, 400 mg lub 500 mg fedratynibu powodowało maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 ok. 2 h po podaniu, przy czym wartości wracają do poziomu bliskiego wyjściowemu po 24 h. Podobny stopień zahamowania osiągnięto w stanie stacjonarnym w 15. dniu cyklu 1., po podaniu fedratynibu w dawce 300 mg, 400 mg lub 500 mg/d.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. szybko się wchłania w ok. 63–77%. t_max wynosi 3 h. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu posiłku na farmakokinetykę fedratynibu. Podawanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może ograniczyć występowanie nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie fedratynibu z posiłkiem. Farmakokinetyka leku jest liniowa. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 15 dni od rozpoczęcia leczenia. Wiąże się z białkami osocza w ok. 95%, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. In vitro jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP, głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19 i FMO. Ok. 80% dawki występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie stanowi więcej niż 10% dawki. Fedratynib ulega wydaleniu głównie w postaci metabolitów, przy czym ok. 77% dawki ulega wydaleniu z kałem, a ok. 5% z moczem. Farmakokinetyka fedratynibu charakteryzuje się dwufazowym rozkładem z efektywnym t_1/2 wynoszącym 41 h i t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynoszącym ok. 114 h.
U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC fedratynibu zwiększa się odpowiednio 1,5- i 1,9-krotnie.

Wskazania do stosowania - Fedratynib

Włóknienie szpiku
Leczenie chorych z powiększeniem śledziony, związanym z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub nadpłytkowością samoistną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy janusowej JAK lub byli leczeni ruksolitynibem.

Przeciwwskazania stosowania - Fedratynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przynajmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie powinno się karmić piersią podczas leczenia oraz co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego
U osób stosujących fedratynib zgłaszano występowanie ciężkiej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego, również zakończonej zgonem. Encefalopatia Wernickego jest nagłym stanem neurologicznym spowodowanym niedoborem tiaminy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe encefalopatii Wernickego mogą obejmować ataksję, zmiany stanu psychicznego i oftalmoplegię (np. oczopląs, podwójne widzenie). Wszelkie zmiany stanu psychicznego, dezorientacja lub upośledzenie pamięci powinny wskazywać konieczność szybkiego przeprowadzenia pełnej oceny, w tym przeprowadzenia badania neurologicznego, oceny stężenia tiaminy i obrazowania. Przed rozpoczęciem leczenia należy oceniać stężenie tiaminy i stan odżywienia pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z niedoborem tiaminy. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać niedobór tiaminy. Podczas leczenia wszyscy pacjenci powinni profilaktycznie otrzymywać tiaminę p.o. i mieć oznaczone stężenie tiaminy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia encefalopatii, należy natychmiast przerwać leczenie fedratynibem i rozpocząć parenteralne podanie tiaminy. Należy monitorować pacjenta do momentu ustąpienia lub poprawy objawów i uzupełnienia niedoboru tiaminy.

Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w jego trakcie oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie należy wykonać badanie morfologii krwi. Nie badano stosowania leku u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi <50 × 10⁹/l oraz bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 × 10⁹/l.
Niedokrwistość i małopłytkowość występują zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. U pacjentów ze stężeniem Hb <10 g/dl lub z małą liczbą płytek krwi (<100 × 10⁹/l) na początku leczenia prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości lub małopłytkowości stopnia ≥3. podczas leczenia jest większe i powinno być uważnie monitorowane (np. 1 ×/tydz. przez 1. mies., do czasu zwiększenia stężenia Hb lub liczby płytek krwi). Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, szczególnie w przypadku osób, które będą wymagać przetoczenia krwinek czerwonych. Małopłytkowość jest zazwyczaj odwracalna i można ją wyrównać poprzez leczenie wspomagające, takie jak przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki i/lub przetoczenie płytek krwi w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawienia związanego z małopłytkowością.
Neutropenia była zazwyczaj odwracalna i wyrównywana przez tymczasowe przerwanie leczenia.

Zdarzenia ze strony układu pokarmowego
Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi. Większość działań niepożądanych była zdarzeniami stopnia 1. lub 2. i zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia. Podczas stosowania fedratynibu należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne (np. za pomocą antagonistów receptora 5-HT₃). Należy niezwłocznie włączyć leczenie biegunki w momencie wystąpienia pierwszych objawów. W przypadku nudności, wymiotów i biegunki stopnia ≥3., niereagujących na leczenie wspomagające w ciągu 48 h, stosowanie fedratynibu należy przerwać do zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. lub wyjściowego. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej.

Hepatotoksyczność i zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy
Przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej 1 ×/mies. przez pierwsze 3 mies., a następnie okresowo w jego trakcie oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie należy wykonać próby czynnościowe wątroby oraz oznaczyć aktywność amylazy i lipazy. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności pacjentów powinno się monitorować co najmniej co 2 tyg. aż do ustąpienia objawów. Zwiększenie aktywności ALT i AST było zasadniczo odwracalne po dostosowaniu dawkowania lub zakończeniu leczenia. W przypadku zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy stopnia ≥3. zaleca się dostosowanie dawki.

Zwiększenie stężenia kreatyniny
Przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej 1 ×/mies. przez pierwsze 3 mies., a następnie okresowo w jego trakcie oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie należy oznaczać stężenie kreatyniny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) dawkę zmniejszyć do 200 mg/d.

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe
W badaniu klinicznym z zastosowaniem tofacytynibu (inhibitor JAK) u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną, w porównaniu z inhibitorami TNF-α, częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, jak również żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zgłaszano przypadki wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących fedratynib. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem lub jego kontynuowaniem, należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zakrzepica
W badaniu klinicznym z zastosowaniem tofacytynibu (inhibitor JAK) u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną, w porównaniu z inhibitorami TNF-α, częstość występowania żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej u pacjentów przyjmujących fedratynib. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem lub jego kontynuowaniem, należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Zachować ostrożność u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego, obejmującymi przebyte żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia. W przypadku podejrzenia żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie.

Nowotwory wtórne
W badaniu klinicznym z zastosowaniem tofacytynibu (inhibitor JAK) u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną, w porównaniu z inhibitorami TNF-α, częstość występowania nowotworów wtórnych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry. Zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących fedratynib. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem lub jego kontynuowaniem, należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku ≥65 lat oraz pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami.

Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na fedratynib, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy rozważyć alternatywne leki, które nie wywołują silnego działania hamującego CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir), dawkę fedratynibu należy zmniejszyć, a pacjenta uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 również może wymagać uważnego obserwowania pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania.
Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na fedratynib. Pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej uważnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, dostosowania dawki.
Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na fedratynib, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.
W przypadku jednoczesnego stosowania fedratynibu z substratem CYP3A4 (np. midazolam, simwastatyna), CYP2C19 (np. omeprazol, S-mefenytoina) lub CYP2D6 (np. metoprolol, dekstrometorfan), należy w razie potrzeby dostosować dawki tych substratów oraz ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność.
W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami, które są wydalane przy udziale transportera kationów organicznych OCT2 oraz transportera wielolekowego i wypływu toksyn MATE1/2K (np. metformina), należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować ich dawkę.

Pacjenci w wieku ≥75 lat
Doświadczenie dotyczące stosowania u osób w wieku ≥75 lat jest ograniczone. W badaniach klinicznych w tej grupie pacjentów częściej występowały ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani jego skuteczności u osób w wieku do 18 lat.

Interakcje - Fedratynib

In vitro fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP, głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19 i FMO.

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 200 mg 2 ×/d z pojedynczą dawką 300 mg fedratynibu zwiększa jego AUC ok. 3-krotnie. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na fedratynib, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy rozważyć alternatywne leki, które nie wywołują silnego działania hamującego CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir), dawkę fedratynibu należy zmniejszyć, a pacjenta uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.
W oparciu o fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, erytromycyny (500 mg 3 ×/d) lub diltiazemu (120 mg 2 ×/d) z fedratynibem w dawce 400 mg/d zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,1-krotnie. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 również może wymagać uważnego obserwowania pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C19
Jednoczesne podawanie flukonazolu (podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C19) w dawce 200 mg 1 ×/d z pojedynczą dawką 100 mg fedratynibu zwiększa jego AUC 1,7-krotnie. Na podstawie fizjologicznego modelowania farmakokinetycznego przewiduje się, że jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg 1 ×/d z fedratynibem w dawce 400 mg 1 ×/d zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,5-krotnie. Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na fedratynib. Pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej uważnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, dostosowania dawki.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg 1 ×/d lub efawirenzu (umiarkowany induktor CYP3A4) w dawce 600 mg 1 ×/d z pojedynczą dawką 500 mg fedratynibu zmniejsza AUC fedratynibu odpowiednio o ok. 80% i 50%. Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na fedratynib, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Inhibitory pompy protonowej
Jednoczesne stosowanie pantoprazolu w dawce 40 mg/d z pojedynczą dawką 500 mg fedratynibu zwiększa jego AUC w zakresie nieistotnym klinicznie (1,15-krotnie). Nie przewiduje się, aby zwiększenie pH w żołądku miało istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na fedratynib i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania fedratynibu z lekami zwiększającymi pH w żołądku.

Substraty CYP
Jednoczesne stosowanie fedratynibu z substratem CYP3A4 – midazolamem (2 mg), substratem CYP2C19 – omeprazolem (20 mg) i substratem CYP2D6 – metoprololem (100 mg), zwiększa AUC tych leków odpowiednio 3,8-, 2,8-, 1,8-krotnie i ich c_max odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. W związku z tym zmian dawkowania substratów CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6, powinno się dokonywać w razie potrzeby z uważnym monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Substraty transporterów leków
In vitro fedratynib hamuje aktywność P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 600 mg fedratynibu z pojedynczą dawką 0,25 mg digoksyny (substrat P-gp), 10 mg rozuwastatyny (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP) i 1 g metforminy (substrat OCT2 i MATE1/2K) nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC digoksyny, rozuwastatyny i metforminy. W obecności fedratynibu klirens nerkowy metforminy zmniejszył się o 36%. Działanie metforminy zmniejszające stężenie glukozy wydaje się być zmniejszone w obecności fedratynibu; AUC_0–3h glukozy jest większe o 17%. Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby dostosować dawki leków, które są wydalane przez nerki przy udziale OCT2 i MATE1/2K.

Krwiotwórcze czynniki wzrostu
Nie badano jednoczesnego stosowania krwiotwórczych czynników wzrostu z fedratynibem. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność takiego połączenia nie są znane.

Działania niepożądane - Fedratynib

Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, krwawienie, zwiększenie aktywności lipazy i/lub amylazy, ból głowy, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, skurcze mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmęczenie, astenia.

Często: encefalopatia Wernickego, zawroty głowy, nadciśnienie, niestrawność, ból kości, ból kończyn, dyzuria, zwiększenie masy ciała.

Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z włóknieniem szpiku dawki zwiększano do 600 mg/d, w tym obejmowały 1 przypadkowe przedawkowanie w dawce 800 mg. W dawkach >400 mg objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego, zmęczenie i zawroty głowy, a także niedokrwistość i małopłytkowość, występowały częściej. W zbiorczych danych klinicznych, encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego, była związana z przyjmowaniem dawek 500 mg. W przypadku przedawkowania nie należy podawać kolejnych dawek; należy monitorować pacjenta i w razie wskazań klinicznych zastosować leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Fedratynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania fedratynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ze względu na mechanizm działania fedratynib może działać szkodliwie na płód. Przy ekspozycji klinicznie istotnej inhibitory kinazy JAK mają działanie teratogenne u szczurów i królików. Fedratynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przynajmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania fedratynibu w ciąży albo zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy fedratynib i/lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci, dlatego nie powinno się karmić piersią podczas leczenia oraz co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Fedratynib

P.o. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, jednak stosowanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może ograniczyć występowanie nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w jego trakcie oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie należy oznaczyć stężenie tiaminy, aktywność amylazy i lipazy, stężenie kreatyniny we krwi, wykonać badanie morfologii krwi, azotu mocznika i próby czynnościowe wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać u chorych z niewyrównanym niedoborem tiaminy. Podczas leczenia należy profilaktycznie przyjmować tiaminę p.o. w dawce 100 mg/d. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u chorych z liczbą płytek krwi <50 × 10⁹/l oraz bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 × 10⁹/l.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 400 mg 1 ×/d. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przez pierwsze 8 tyg. leczenia a następnie kontynuowanie ich podawania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Rozpoczynając leczenie u pacjentów przyjmujących dotychczas ruksolitynib, należy stopniowo zmniejszać jego dawkę, a następnie zakończyć jego podawanie.

Czas trwania leczenia
Leczenie można kontynuować tak długo, jak długo chory odnosi korzyści kliniczne.

Inhibitory CYP3A4
Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę fedratynibu do 200 mg/d i uważnie monitorować pacjentów (np. co najmniej 1 ×/tydz.) pod kątem działań niepożądanych. W przypadku przerwania jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę fedratynibu należy zwiększyć w ciągu 2 tyg. do 300 mg 1 ×/d, a następnie do 400 mg 1 ×/d, w zależności od tolerancji.

Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności rozważyć zmianę dawkowania; leczenie należy zakończyć, jeśli chory nie toleruje dawki 200 mg/d.
Toksyczność hematologiczna. W razie wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. z aktywnym krwawieniem (liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l) lub małopłytkowości stopnia 4. (liczba płytek krwi <25 × 10⁹/l), należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤2. (liczba płytek krwi <75 × 10⁹/l) lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej.
W razie wystąpienia neutropenii stopnia 4. (bezwzględna liczba neutrofili <0,5 × 10⁹/l), należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤2. (bezwzględna liczba neutrofili <1,5 × 10⁹/l) lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej. Można rozważyć zastosowanie czynników wzrostu kolonii granulocytów.
W razie wystąpienia niedokrwistości stopnia ≥3. (stężenie Hb <8 g/dl; wskazane przetoczenie krwi), należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤2. (stężenie Hb ≤10 g/dl) lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej.
W przypadku nawrotu objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4. należy zakończyć stosowanie fedratynibu.
Toksyczność niehematologiczna. W razie wystąpienia nudności, wymiotów lub biegunki stopnia ≥3., nieodpowiadających na leczenie wspomagające w ciągu 48 h, należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej.
W razie wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3. związanych z aktywnością ALT i/lub AST (>5–20 krotnie przekraczającą górną granicę normy) lub stężeniem bilirubiny (>3–10 krotnie przekraczającym górną granicę normy), należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. (aktywność ALT i/lub AST 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy lub stężenie bilirubiny 1,5-krotnie przekraczające górną granicę normy) lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej. Monitorować aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny (całkowitą i bezpośrednią) co 2 tyg. co najmniej przez 3 mies. po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3., zakończyć leczenie fedratynibem.
W razie wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3. związanych z aktywnością amylazy i/lub lipazy (>2–5-krotnie przekraczającą górną granicę normy), należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1. (aktywność amylazy i/lub lipazy 1,5-krotnie przekraczająca górną granicę normy) lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej. Monitorować aktywność amylazy i/lub lipazy co 2 tyg. co najmniej przez 3 mies. po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3., zakończyć leczenie fedratynibem.
W razie wystąpienia innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia ≥3., należy przerwać stosowanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. lub do wartości wyjściowych. Wznowić stosowanie w dawce mniejszej o 100 mg/d od dawki poprzedniej.
Wyrównywanie niedoboru tiaminy i leczenie encefalopatii Wernickego. W przypadku stężenia tiaminy <normy (74–222 nmol/l), ale ≥30 nmol/l bez objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii Wernickego, należy przerwać stosowanie fedratynibu i przyjmować p.o. 100 mg/d tiaminy do wyrównania niedoboru. Rozważyć wznowienie leczenia, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy.
W przypadku stężenia tiaminy <30 nmol/l bez objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii Wernickego, należy przerwać stosowanie fedratynibu i przyjmować parenteralnie tiaminę w dawkach terapeutycznych do wyrównania niedoboru. Rozważyć wznowienie leczenia, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy.
W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych encefalopatii Wernickego, niezależnie od stężenia tiaminy, należy przerwać stosowanie fedratynibu i natychmiast podać tiaminę parenteralnie w dawkach terapeutycznych.

Osoby w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku >65 lat, osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji, pacjenci z wcześniej występującymi umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, mogą wymagać obserwacji pod kątem działań niepożądanych co najmniej 1 ×/tydz. i w razie konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) dawkę zmniejszyć do 200 mg/d.

Uwagi dla Fedratynib

Fedratynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu leku występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające fedratynib