Ozanimod

Działanie - Ozanimod

Mechanizm działania
Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora sfingozyny-1-fosforanu (S1PR), który z dużym powinowactwem wiąże się z receptorami S1P1 i S1P5. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania wobec S1P2, S1P3 ani S1P4. In vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P1 i S1P5. Mechanizm działania leczniczego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie jest znany, ale może się wiązać z hamowaniem migracji limfocytów z węzłów chłonnych do OUN i jelita. Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większym zmniejszeniem liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego.

Działanie farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 mies. do ok. 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 10⁹/l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem. Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do normy wynosiła ok. 30 dni, przy czym u ok. 80–90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 mies.

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny, w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się podczas leczenia podtrzymującego.

Rozpoczęcie leczenia może powodować przejściowe zmniejszenie częstotliwości rytmu serca. Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją kanałów potasowych przez receptory sprzężone z białkiem G (GIRK). Takim receptorem jest S1P1, którego stymulacja przez ozanimod i jego aktywne metabolity prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maks. działanie na częstotliwość rytmu serca obserwuje się w ciągu 5 h po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstotliwość rytmu serca powraca do wartości wyjściowych.

W badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki u zdrowych osób nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc.

Farmakokinetyka
Ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P1 i S1P5 co lek macierzysty. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 0,46–0,92 mg. Po podaniu dawek wielokrotnych za ok. 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%).
t_max ozanimodu wynosi ok. 6–8 h, a t_max CC112273 – ok. 10 h. Podanie z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na ekspozycję na ozanimod, dlatego można go przyjmować niezależnie od posiłków. Ozanimod, CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w ok. 98,2%, 99,8% i 99,3%. Ozanimod ulega przemianom na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), CYP3A4 i CYP1A1 oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC CC112273 i CC1084037 jest odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie większe od AUC ozanimodu. Badania in vitro wykazały, że MAO-B jest odpowiedzialna za powstanie CC112273, podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273. Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i/lub dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Średni t_1/2 wynosi ok. 21 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 7 dni. Modelowany średni skuteczny t_1/2 CC112273 wynosi ok. 11 dni (t_1/2 drugiego głównego metabolitu jest podobny do tej wartości) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym ok. 45 dni (oczekuje się, że czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla CC1084037 jest podobny). Po podaniu p.o. pojedynczej dawki 0,92 mg ok. 26% i 37% tej dawki ulega wydaleniu odpowiednio z moczem i kałem, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą ich wydalania.

Łagodne ani umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie 99,64–129,74% w stosunku do zdrowych osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się 7-dniowy schemat zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie 0,92 mg co 2. dzień. Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; stosowanie u tych pacjentów przeciwwskazane.

Wskazania do stosowania - Ozanimod

Stwardnienie rozsiane
Leczenie dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego w okresie aktywności choroby, określonej na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonej w badaniach obrazowych.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi bądź nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Przeciwwskazania stosowania - Ozanimod

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, upośledzenie odporności predysponujące do układowych zakażeń oportunistycznych, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, III stopnia lub zespół chorego węzła zatokowego obecnie albo w wywiadzie (z wyjątkiem chorych z wszczepionym stymulatorem serca), ciężkie lub przewlekłe, czynne zakażenia (np. zapalenie wątroby, gruźlica), aktywne nowotwory złośliwe, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), ciąża, stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Podczas leczenia nie należy karmić piersią. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał serca, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA.

Zmniejszenie częstotliwości rytmu serca
Rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki.
Rozpoczęcie leczenia może powodować przemijające zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej w 8. dniu. Po podaniu dawki początkowej wynoszącej 0,23 mg częstotliwość rytmu serca zaczęła się zmniejszać w 4. godz., przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godz., a w 6. godz. powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca. Nie obserwowano częstotliwości rytmu serca <40 uderzeń/min. W razie konieczności zmniejszenie częstotliwości rytmu serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.
Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki lub antagonistów wapnia (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstotliwość rytmu serca. Leczenie beta-adrenolitykami i antagonistami wapnia można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityk w skojarzeniu z antagonistą wapnia.
Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniej występującymi chorobami serca. Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstotliwości rytmu serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godz. monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstotliwością rytmu serca <55 uderzeń/min, blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału serca, lub niewydolnością serca. W tym czasie należy wykonywać co godzinę pomiar tętna i ciśnienia tętniczego. Zaleca się też, aby na początku i na końcu monitorowania wykonać badanie EKG.
Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6. godz. po podaniu pierwszej dawki leku: częstotliwość rytmu serca wynosi <45 uderzeń/min, częstotliwość rytmu serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca mogło jeszcze nie wystąpić, w EKG wykonanym po 6 godz. od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego ≥II stopnia, odstęp QTc wynosi ≥500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów lub zmian. Jeśli leczenie jest konieczne, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a 6-godz. monitorowanie należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu.
Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia u: pacjentów z zatrzymaniem krążenia, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie; pacjentów z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc >500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjentów przyjmujących leki inne niż beta-adrenolityki i antagoniści wapnia, które mogą nasilać bradykardię; pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu.

Uszkodzenie wątroby
Po wprowadzeniu do obrotu stwierdzano występowanie klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, wystąpiły już po 10 dniach od podania pierwszej dawki. Ciężkie uszkodzenie wątroby może skutkować koniecznością przeszczepienia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, uzyskane w ciągu ostatnich 6 mies. W przypadku braku objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. mies. leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie przekroczy górną granicę normy, zaleca się częstsze monitorowanie, w tym stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej. W przypadku potwierdzenia ponad 5-krotnego przekroczenia górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych lub co najmniej 3-krotnego przekroczenia górnej granicy normy z jednoczesnym ponad 2-krotnym przekroczeniem górnej granicy normy stężenia bilirubiny w surowicy, leczenie ozanimodem należy przerwać i wznowić dopiero po powrocie aktywności aminotransferaz wątrobowych do normy (w tym również w przypadku wykrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby).
U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby.
Pacjenci z istniejącą wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu.

Działanie immunosupresyjne
Ze względu na działanie immunosupresyjne ozanimod zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Powinno się uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.

Zakażenia
Ozanimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi obwodowej średnio do ok. 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 × 10⁹/l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do wartości >0,5 × 10⁹/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu jego ustąpienia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia. Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 mies., należy przez ten czas kontynuować monitorowanie zakażeń.

Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi
W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane są ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z leków immunosupresyjnych na ozanimod należy uwzględnić t_1/2 i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu lub glatirameru.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. PML zgłaszano u pacjentów leczonych ozanimodem. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wieloma lekami immunosupresyjnymi, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Powinno się obserwować pacjenta pod kątem objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą wcześnie ujawnić zagrożenie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu jej wykluczenia. W razie potwierdzenia PML należy zakończyć leczenie ozanimodem.
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych modulatorami receptorów S1P, u których rozwinęła się PML i u których następnie przerwano leczenie, zgłaszano zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej (IRIS). IRIS objawia się klinicznym pogorszeniem stanu pacjenta, które może być gwałtowne, może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub zgonu i często wiąże się z charakterystycznymi zmianami w obrazie MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML wynosił zwykle od tygodni do miesięcy po przerwaniu leczenia modulatorem receptora S1P. Należy monitorować rozwój IRIS i podjąć odpowiednie leczenie związanego z nim stanu zapalnego.

Szczepienia
Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu.
Jeśli wymagane jest podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane drobnoustroje, należy ją podać co najmniej 1 mies. przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem.

Nowotwory skóry
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy. Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem beta-1a (0,1%; 1 pacjent).
W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków.
Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

Obrzęk plamki żółtej
Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez nich u pacjentów otrzymujących ozanimod, u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą lub współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas leczenia byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina i Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo interferonem beta-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymujących placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny. W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi.

Działanie na układ oddechowy
Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Jednocześnie stosowane leki
Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem.

Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego po przerwaniu leczenia ozanimodem
Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia. W długoterminowym badaniu przedłużonym dotyczącym ozanimodu, po trwałym przerwaniu leczenia nawroty odnotowano u 3,3% pacjentów, przy czym u żadnego z nich nie wystąpiło ciężkie zaostrzenie choroby lub znaczne zwiększenie niepełnosprawności. Pacjentów należy obserwować pod kątem nawrotu aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Po zakończeniu leczenia ozanimodem w przypadku wystąpienia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej zaleca się monitorowanie pacjentów w kierunku rozwoju zespołu zapalnego rekonstrukcji immunologicznej (PML-IRIS).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Interakcje - Ozanimod

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe terapie immunosupresyjne
Nie należy stosować leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych terapii immunosupresyjnych ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego działania na układ odpornościowy.

Szczepienie
W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać takich szczepień w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 mies. po jego zakończeniu.

Inhibitory MAO
Nie badano interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i osłabiać odpowiedź kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem.

Induktory CYP2C8
Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowany induktor CYP2C8) w dawce 600 mg 1 ×/d w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję na główne aktywne metabolity o ok. 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może zmniejszać odpowiedź kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem.

Leki zmniejszające częstotliwość rytmu serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. beta-adrenolityki lub antagoniści wapnia)
U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką 0,23 mg ozanimodu z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg 1 ×/d lub diltiazemem w dawce 240 mg 1 ×/d nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstotliwości rytmu serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub diltiazemem. Należy zachować ostrożność rozpoczynając podawanie ozanimodu pacjentom otrzymującym beta-adrenolityk lub antagonistę wapnia. Brak badań dotyczących pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących leki przeciwarytmiczne (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią).

Inhibitory CYP2C8
Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg 2 ×/d w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję na główne aktywne metabolity o ok. 47–69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem).

Inhibitory BCRP
Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie wpływało na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity.

Działania niepożądane - Ozanimod

Bardzo często: zapalenie jamy nosowej i gardła, limfopenia.

Często: zapalenie gardła, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, półpasiec, opryszczka pospolita, ból głowy, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, zwiększenie aktywności ALT i/lub GGTP, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, obrzęk obwodowy, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc.

Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka), obrzęk plamki żółtej.

Rzadko: postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, uszkodzenie wątroby.

Przedawkowanie
Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstotliwości rytmu serca i ciśnienia tętniczego oraz należy wykonać badania EKG. Zmniejszenie częstotliwości rytmu serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

Ciąża i laktacja - Ozanimod

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania ozanimodu u kobiet w ciąży lub istniejące dane są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów. Wiadomo, że sfingozyno-1-fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy. Ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Stosowanie leku należy przerwać 3 mies. przed planowanymi próbami zajścia w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zakończyć podawanie ozanimodu. Pacjentkę należy poinformować o ryzyku wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania USG.

Ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego oraz powtarzać go w stosownych odstępach czasu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Ozanimod i jego metabolity przenikają do mleka zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ozanimodu i jego metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią.

Dawkowanie - Ozanimod

Podawać p.o. 1 ×/d, niezależnie od posiłków.

Początkowo 0,23 mg/d w 1.–4. dniu, następnie 0,46 mg/d w 5.–7. dniu, od 8. dnia 0,92 mg/d. Ten sam schemat zwiększania dawki zalecany jest w przypadku przerwania leczenia na: ≥1 dzień w ciągu pierwszych 14 dni leczenia, >7 kolejnych dni między 15. a 28. dniem leczenia lub >14 dni po 28. dniu leczenia; jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas, można je kontynuować podając kolejną zaplanowaną dawkę.

Pacjenci w wieku >55 lat, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w wieku >55 lat. Należy zachować ostrożność u chorych ze stwardnieniem rozsianym w wieku >55 lat i u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku >65 lat, ze względu na ograniczoną ilość danych i możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek. U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi, przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się 7-dniowy schemat zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg co 2. dzień.

Uwagi dla Ozanimod

Ozanimod nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające ozanimod