medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Tukatynib jest silnym, odwracalnym, selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. W badaniach sygnalizacji komórkowej tukatynib charakteryzuje się >1000-krotnie większą selektywnością wiązania receptora HER2 w porównaniu z receptorem EGFR. W warunkach in vitro tukatynib hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek nowotworowych zależnych od HER2. W warunkach in vivo tukatynib hamuje wzrost guzów zależnych od HER2, a skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w warunkach in vitro i in vivo w porównaniu do każdego z tych leków osobno. Wykazano, że wielokrotnie podawane dawki tukatynibu 300 mg 2 ×/d nie miały wpływu na odstęp QTc w badaniu TQT u osób zdrowych.
Farmakokinetyka
Ekspozycja na tukatynib w osoczu (AUCinf i cmax) rośnie proporcjonalnie do dawki podczas stosowania p.o. dawek 50–300 mg. Tukatynib wykazywał 1,7-krotną akumulację w oparciu o AUC i 1,5-krotną akumulację w oparciu o cmax po podawaniu dawki 300 mg 2 ×/d przez 14 dni. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosił ok. 4 dni. Wpływ jedzenia na farmakokinetykę tukatynibu nie był istotny klinicznie. Po podaniu pojedynczej dawki tukatynibu po wysokotłuszczowym posiłku (ok. 58% tłuszczy, 26% węglowodanów i 16% białek) mediana AUCinf zwiększyła się 1,5-krotnie, tmax zmienił się z 1,5 h do 4 h, a cmax nie uległ zmianie. Wiązanie z białkami osocza wynosiło 97,1% w klinicznie istotnych stężeniach. Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, w mniejszym stopniu przez CYP3A i oksydazę aldehydową. W warunkach in vitro wykazano, że tukatynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP, a nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K ani BSEP. Tukatynib może również wpływać na aktywność enzymów i transporterów: jest odwrotnym inhibitorem CYP2C8 i CYP3A oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A w klinicznie istotnych stężeniach, ma mały potencjał hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1 w klinicznie istotnych stężeniach, hamuje także transport metforminy za pośrednictwem MATE1/MATE2K i transport kreatyniny za pośrednictwem OCT2/MATE1. Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg p.o. t1/2 wynosi ok. 8,5 h (średnia geometryczna). Jest eliminowany głównie za pośrednictwem wątroby i dróg żółciowych, nie jest w istotnym stopniu eliminowany przez nerki. Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg p.o. 14C-tukatynibu, ok. 85,8% całkowitej dawki oznakowanej izotopem było wydalane z kałem (15,9% podanej dawki w postaci niezmienionego tukatynibu) i 4,1% z moczem. W osoczu ok. 75,6% radioaktywności osocza przypisano związkowi macierzystemu, 19% zidentyfikowanym metabolitom a ok. 5% nie zostało przypisane. Z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynika, że wiek, stężenie albuminy, klirens kreatyniny, masa ciała ani rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. Nie oceniano farmakokinetyki tukatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa i Pugha) nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) AUCinf tukatynibu było 1,6-krotnie większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, jednak nie ma danych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Leczenie, w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej otrzymali już co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie zwiększonej aktywności ALT i AST oraz zwiększonego stężenia bilirubiny. Należy kontrolować aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny całkowitej co 3 tyg. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć dawkę lub przerwać na stałe leczenie.
Obserwowano również zwiększenie stężenia kreatyniny (średnio o 30%) w wyniku zahamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, bez zaburzeń czynności kłębuszków nerkowych. Zwiększenie to występowało podczas 1. cyklu leczenia tukatynibem, pozostawało podwyższone, ale stabilne w trakcie leczenia, oraz wracało do normy po jego zakończeniu. Można rozważyć oznaczenie innych markerów, takich jak BUN, cystatyna C lub obliczany GFR, które nie opierają się na kreatyninie, aby ustalić, czy występują zaburzenia czynności nerek.
Biegunka
W trakcie leczenia tukatynibem odnotowano występowanie biegunki, w tym związanej z takimi objawami jak odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i niekiedy prowadzącej do zgonu. W razie wystąpienia biegunki należy podać leki przeciwbiegunkowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia biegunki o nasileniu ≥3. stopnia należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie na stałe. W przypadku utrzymywania się współistniejącej biegunki o nasileniu 2. stopnia ze współistniejącymi nudnościami i/lub wymiotami o nasileniu ≥2. stopnia również należy niezwłocznie wdrożyć postępowanie medyczne. Należy przeprowadzić badania diagnostyczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby wykluczyć zakaźne przyczyny biegunki 3. lub 4. stopnia, lub biegunki jakiegokolwiek stopnia z powikłaniami (odwodnienie, gorączka, neutropenia).
Równoległe stosowanie z substratami lub lekami wpływającymi na aktywność enzymów CYP450 lub glikoproteiny P
Należy unikać równoległego leczenia tukatynibem i substratami CYP3A, jeśli ich minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć równoległego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w zarejestrowanych materiałach producenta.
Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8.
Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia tukatynibu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności z nim związanej.
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu równolegle stosowanych umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na stężenie tukatynibu. W trakcie stosowania z takimi lekami należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej z tukatynibem.
Równoległe stosowanie tukatynibu z substratem glikoproteiny P zwiększało stężenie tego substratu w osoczu, co może zwiększać toksyczność z nim związaną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów glikoproteiny P (w tym wrażliwych substratów jelitowych, takich jak dabigatran) zgodnie z ich zarejestrowanymi materiałami producenta i należy podawać je z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności.
Zawartość sodu i potasu w preparacie tukatynibu
Preparat tukatynibu zawiera jony sodu i potasu w ilościach, które należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość tych składników mineralnych w diecie oraz z zaburzoną czynnością nerek.
Induktory CYP3A lub CYP2C8
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i umiarkowanym induktorem CYP2C8) prowadziło do zmniejszenia stężenia tukatynibu we krwi (0,6-krotne zmniejszenie cmax oraz 0,5-krotne zmniejszenie AUC). Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu.
Inhibitory CYP2C8
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu (1,6-krotne zwiększenie cmax oraz 3-krotne zwiększenie AUC). Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi inhibitorami CYP2C8, takimi jak gemfibrozyl, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności związanej z tukatynibem.
Inhibitory CYP3A
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu (1,3-krotne zwiększenie cmax oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Substraty CYP3A
Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia midazolamu (3-krotne zwiększenie cmax oraz 5,7-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie tukatynibu z wrażliwymi substratami CYP3A, takimi jak alfentanyl, awanafil, buspiron, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, sakwinawir, simwastatyna, sirolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil, może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową, a co za tym idzie nasilać ich toksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w zarejestrowanych materiałach producenta.
Substraty CYP2C8
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z repaglinidem (substratem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia repaglinidu (1,7-krotne zwiększenie cmax oraz 1,7-krotne zwiększenie AUC). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Substraty CYP2C9
W badaniach klinicznych interakcji nie zaobserwowano żadnych interakcji podczas stosowania tukatynibu równolegle z tolbutamidem (wrażliwym substratem CYP2C9). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Substraty glikoproteiny P
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z digoksyną (wrażliwym substratem glikoproteiny P) prowadziło do zwiększenia stężenia digoksyny (2,4-krotne zwiększenie cmax oraz 1,5-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem glikoproteiny P może zwiększać stężenie tego substratu w osoczu, a co za tym idzie nasilać jego toksyczność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów glikoproteiny P (w tym wrażliwych substratów jelitowych, takich jak dabigatran) zgodnie z ich zarejestrowanymi materiałami producenta i należy je podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności.
Substraty MATE1 MATE2K
W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z metforminą (substratem MATE1/2K) prowadziło do zwiększenia stężenia metforminy (1,1-krotne zwiększenie cmax oraz 1,4-krotne zwiększenie AUC). Tukatynib zmniejszał klirens nerkowy metforminy, ale nie wywierał żadnego wpływu na współczynnik przesączenia kłębuszkowego (GFR) oznaczany na podstawie klirensu ioheksolu i cystatyny C w surowicy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Inhibitory pompy protonowej
W badaniach klinicznych interakcji nie zaobserwowano żadnych interakcji podczas stosowania tukatynibu z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia były biegunka, zwiększenie aktywności ALT i zwiększenie aktywności AST. Takie same objawy były również najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Spośród nich biegunka i zwiększenie aktywności ALT były też najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.
Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej (obejmuje takie objawy jak ból jamy ustno-gardłowej, owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej, owrzodzenie warg, uczucie pieczenia jamy ustnej, pęcherze na języku, pęcherz na wardze, zaburzenia czucia w jamie ustnej, owrzodzenie języka, owrzodzenie aftowe), krwawienie z nosa, wysypka (obejmuje takie objawy jak wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę ropną, wysypkę rumieniowatą, złuszczanie skóry, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, rumień dłoni, rumień stóp i toksyczność skórną), ból stawów, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie stężenia bilirubiny (obejmuje również hiperbilirubinemię), spadek masy ciała.
Przedawkowanie
Nie ma specyficznej odtrutki na tukatynib, a skuteczność stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania tukatynibu jest nieznana. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie tukatynibem i zastosować ogólne leczenie wspomagające.
Ciąża
Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tukatynib może wywierać szkodliwe działania na płód i noworodka. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zachodzenia w ciążę oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zakończenia leczenia. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w takim samym okresie. Przed rozpoczęciem leczenia tukatynibem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tukatynibu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy przedstawić jej potencjalne ryzyko dla płodu i noworodka.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tukatynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub dzieci. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią, można je ponownie rozpocząć po upływie 1 tyg. od zakończenia leczenia.
P.o., niezależnie od posiłku, tabletki należy połykać w całości.
300 mg 2 ×/d, co ok. 12 h, o stałej porze dnia, w skojarzeniu z kapecytabiną p.o. i trastuzumabem podawanym i.v. lub s.c. Leki wchodzące w skład tego schematu leczenia skojarzonego można podawać w dowolnej kolejności. Tukatynib można przyjmować o tej samej porze co kapecytabinę. Podawanie tukatynibu należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W razie pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o ustalonej porze.
W przypadku wystąpienia biegunki o nasileniu 1. lub 2. stopnia, zwiększenia aktywności ALT i AST wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny (ponad górną granicę normy, do jej 3-krotności) oraz innych działań niepożądanych o nasileniu 1. lub 2. stopnia – nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. W przypadku biegunki o większym nasileniu, większego wzrostu aktywności ALT, AST i stężenia bilirubiny lub innych działań niepożądanych o nasileniu 3. lub 4. stopnia – należy zmodyfikować dawkę tukatynibu. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Należy unikać równoległego podawania z silnymi inhibitorami CYP2C8, jeśli jednak jest to konieczne, należy zmniejszyć dawkę początkową tukatynibu do 100 mg 2 ×/d. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP2C8 na 3 t1/2 w fazie eliminacji, należy ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora.
W przypadku równoległego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8, należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności związanej z tukatynibem.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ≥65 lat, u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa i Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg 2 ×/d.
Nie badano stosowania tukatynibu u pacjentów >80 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży.
Tukatynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
