Remimazolam (opis profesjonalny)

Działanie - Remimazolam

Mechanizm działania
Remimazolam to bardzo krótko działająca pochodna benzodiazepiny o działaniu sedacyjnym i znieczulającym ogólnie. Działanie remimazolamu na OUN zależy od dawki oraz od ewentualnej obecności innych leków. Lek przyłącza się z dużym powinowactwem, ale nieselektywnie, do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A (GABA A), natomiast jego metabolit CNS7054 wykazuje ok. 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów.

Działanie farmakodynamiczne
Głównym działaniem farmakodynamicznym remimazolamu jest sedacja i znieczulenie ogólne. Sedację obserwuje się już 1–2 min po podaniu pojedynczych dawek w postaci bolusu, wynoszących 0,05–0,075 mg/kg mc. u zdrowych młodych osób dorosłych; indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji pojawia się przy stężeniach w osoczu wynoszących ok. 0,2 µg/ml. Utratę świadomości obserwuje się przy dawkach 0,1 mg/kg mc. (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg mc. (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu wynoszących ok. 0,65 µg/ml. Podczas podtrzymywania znieczulenia stężenia remimazolamu na ogół wynoszą ok. 1 µg/ml przy jednoczesnym podaniu remifentanylu. Czas do odzyskania pełnej przytomności wynosi 10 min dla dawki remimazolamu wynoszącej 0,075 mg/kg mc.

Remimazolam może wywoływać amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury.

Farmakokinetyka
Średni okres półtrwania w fazie dystrybucji remimazolamu (t_1/2α) wynosi 0,5–2 min. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w stopniu umiarkowanym (~90%) wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminą. Remimazolam jako związek chemiczny jest estrem, który przy udziale wątrobowego enzymu karboksyloesterazy typu 1 (CES-1) jest szybko przekształcany w farmakologicznie nieaktywny kwas karboksylowy (CNS7054). Następnie metabolit ten w niewielkim stopniu podlega dalszym przekształceniom w drodze hydroksylacji i glukuronidacji. W metabolizmie remimazolamu znaczącego udziału nie biorą izoenzymy cytochromu P-450. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji remimazolamu (t_1/2β) wynosi 7–11 min. U zdrowych osób co najmniej 80% dawki remimazolamu zostaje wydalone z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 h. W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości (<0,1%) remimazolamu w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka w zakresie dawek 0,01–0,5 mg/kg mc. jest liniowa.

Szczególne grupy pacjentów
Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę remimazolamu.
Farmakokinetyka remimazolamu nie była zmieniona u pacjentów z łagodną do schyłkowej niewydolnością nerek niewymagającą dializy (w tym pacjentów z GFR <15 ml/min).
Ciężka niewydolność wątroby powodowała zmniejszenie klirensu remimazolamu, a w konsekwencji wydłużenie procesu wybudzania.

Wskazania do stosowania - Remimazolam

Sedacja zabiegowa u dorosłych.

Indukcja i utrzymanie znieczulenia ogólnego u dorosłych, zazwyczaj w skojarzeniu z opioidami.

Przeciwwskazania stosowania - Remimazolam

Nadwrażliwość na inne pochodne benzodiazepiny lub którykolwiek składnik preparatu. Niestabilna miastenia.

Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym
U osób stosujących remimazolam obserwowano działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podczas stosowania remimazolamu może wystąpić przejściowe zwiększenie częstości akcji serca o 10–20 uderzeń/min, pojawiające się po ok. 30 s od rozpoczęcia podawania (co odpowiada osiągnięciu c_max) i ustępujące w ciągu ok. 30 min po zakończeniu podawania. Temu zwiększeniu częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia.

Jednoczesne stosowanie opioidów
Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku podawania leku osobom stosującym opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu.

Jednoczesne stosowanie alkoholu i/lub leków działających hamująco na OUN
Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub lekami działającymi hamująco na OUN ze względu na ryzyko nasilenia działania remimazolamu, w tym wystąpienia silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej. Nie należy spożywać alkoholu przez co najmniej 24 h przed podaniem remimazolamu.

Przewlekłe stosowanie leków działających hamująco na OUN
Pacjenci leczeni przewlekle pochodnymi benzodiazepiny mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne działanie remimazolamu. W celu osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji, konieczne może być zastosowanie większej łącznej dawki remimazolamu. Zaleca się przestrzeganie standardowego schematu dostosowania dawkowania i następnie zwiększanie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta, aż do uzyskania pożądanej głębokości sedacji.

Monitorowanie
Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, doświadczony w stosowaniu leków wykazujących działanie sedacyjne i niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu, odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Lek należy podawać w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie; pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie zabiegu i po nim pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, określony w badaniach klinicznych i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować do czasu odzyskania odpowiedniej sprawności.

Amnezja
Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stanowić problem u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Przed wypisaniem pacjenta należy go odpowiednio zbadać, podać odpowiednie zalecenia oraz zapewnić wsparcie.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby działanie kliniczne remimazolamu może być silniejsze i utrzymywać się dłużej, a ryzyko wystąpienia depresji oddechowej w tej populacji pacjentów może być większe. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania kolejnych dawek.

Miastenia
Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu osobom z miastenią.

Nadużywanie substancji odurzających i uzależnienie fizyczne
Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia.

Interakcje - Remimazolam

Remimazolam jest metabolizowany przez karboksyloesterazę (CES) typu 1A, bez znaczącego udziału cytochromu P-450.
Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji.
Badania in vitro nie wykazały, aby remimazolam albo jego nieaktywny farmakologicznie metabolit CNS7054 hamowały aktywność izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Nie zaobserwowano indukcji głównych indukowalnych izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u człowieka. Badania in vitro nie wykazały istotnego klinicznie wpływu inhibitorów i substratów CES na metabolizm remimazolamu. Remimazolam jest istotnym substratem dla ludzkich transporterów leków OATP1B1, OATP1B3, BCRP i glikoproteiny P. CNS7054 nie jest istotnym substratem dla transportera MRP2-4, natomiast jest nim dla glikoproteiny P i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie wykazywały wcale albo wykazywały bardzo nieznaczne hamowanie następujących ludzkich transporterów leków: OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1.

Substancje działające hamująco na OUN, w tym opioidy i alkohol
Jednoczesne podawanie remimazolamu z lekami działającymi hamująco na OUN (m.in.: opioidy, stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej, leki przeciwpsychotyczne, inne pochodne benzodiazepiny, stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe I generacji, leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym) lub z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej.
Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową; pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji.
Nie należy spożywać alkoholu co najmniej 24 h przed podaniem remimazolamu, ponieważ może wystąpić znaczne nasilenie działania sedacyjnego remimazolamu.

Działania niepożądane - Remimazolam

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedociśnienie tętnicze (37,2%), depresja oddechowa (13,1%) i bradykardia (6,8%). Należy zapewnić środki bezpieczeństwa na wypadek wystąpienia tych działań niepożądanych.

Bardzo często: niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa.

Często: ból głowy, zawroty głowy, bradykardia, nudności, wymioty.

Niezbyt często: senność, czkawka, dreszcze, uczucie zimna.

Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna.

Przedawkowanie
Przedawkowanie remimazolamu objawia się zwykle nasileniem jego działania farmakologicznego. Mogą również wystąpić: zawroty głowy, splątanie, senność, zaburzenia ostrości wzroku lub oczopląs, pobudzenie, osłabienie, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, depresja oddechowa i śpiączka. Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. Wspomagająco można podać flumazenil, swoistego antagonistę receptora benzodiazepinowego.

Ciąża i laktacja - Remimazolam

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej, jednak w celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) przenikają do mleka badanych zwierząt. Nie wiadomo, czy substancje te przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u kobiet karmiących piersią. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 h po podaniu.

Dawkowanie - Remimazolam

Sedacja zabiegowa
I.v. w postaci wstrzyknięć. Dawkowanie indywidualne.

Dorośli w wieku <65 lat.
Indukcja sedacji: 7 mg w sedacji bez opioidu lub 5 mg w sedacji po podaniu opioidu.
Podtrzymanie sedacji: 2,5 mg (dawka maks. 33 mg).

Osoby w wieku >65 lat i/lub w grupie III–IV wg klasyfikacji ASA-PS i/lub o mc. <50 kg.
Indukcja sedacji: 2,5–5 mg.
Podtrzymanie sedacji: 1,25–2,5 mg (dawka maks. 17,5 mg).

W razie potrzeby wywołania lub utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji można podawać dodatkowe dawki leku w odstępach co najmniej 2–3 min. Jeśli podanie 5 dawek remimazolamu w ciągu 15 min nie wystarczy do osiągnięcia właściwego poziomu sedacji, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leku o działaniu sedacyjnym.

Remimazolam zapewnia szybki efekt sedacyjny i szybkie wybudzenie. W badaniach klinicznych szczyt działania sedacyjnego następował 3–3,5 min po początkowym bolusie, a pacjenci odzyskiwali pełną przytomność po 12–14 minutach od ostatniej dawki remimazolamu.

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób z niewydolnością nerek lub wątroby; u osób z ciężką niewydolnością wątroby zachować ostrożność, gdyż efekt kliniczny może być silniejszy i trwać dłużej niż u zdrowych osób.

Indukcja i utrzymanie znieczulenia ogólnego
I.v. w postaci wstrzyknięć lub infuzji. Dawkowanie indywidualne.

Dorośli
Indukcja znieczulenia: zwykle 6 mg/min do osiągnięcia właściwego efektu działania klinicznego, w razie potrzeby 12 mg/min; u większości pacjentów całkowita dawka indukująca wynosi 10–40 mg.
Podtrzymanie znieczulenia: zwykle 0,1–2,5 mg/min na podstawie oceny klinicznej; w celu utrzymania znieczulenia w trakcie infuzji, można podać dodatkowe dawki 6 mg w postaci bolusu, zgodnie z wymaganiami klinicznymi, przy czym w ciągu 60 min można podać maks. 3 dawki, zachowując między nimi odstępy co najmniej 5 min.

Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV wg klasyfikacji ASA-PS i pacjenci o mc. <50 kg mogą być bardziej podatni na działanie leków znieczulających; należy zachować ostrożność i stosować dawki z dolnego zakresu zalecanego dawkowania.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób z niewydolnością nerek lub wątroby; u osób z ciężką niewydolnością wątroby zachować ostrożność, gdyż efekt kliniczny może być silniejszy i trwać dłużej niż u zdrowych osób.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u pacjentów poddawanych operacjom na otwartym mózgu oraz u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami poznawczymi.

Uwagi dla Remimazolam

Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie.

Preparaty na rynku polskim zawierające remimazolam