medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Erybulina jest syntetycznym, uproszczonym pod względem struktury chemicznej, analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich gatunku Halichondria okadai. Jest inhibitorem dynamicznej niestabilności mikrotubul; hamuje fazę wzrostu mikrotubul, bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę na nieproduktywne agregaty. Działając poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzi do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptozy komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.
Farmakokinetyka
W zakresie dawek erybuliny 0,22–3,53 mg/m2 pc. właściwości farmakokinetyczne nie zależą od dawki ani od czasu. Farmakokinetyka erybuliny charakteryzuje się fazą szybkiej dystrybucji, po której następuje wydłużona faza wydalania, ze średnim końcowym t1/2 ok. 40 h, oraz dużą objętością dystrybucji. Podczas podawania 1 ×/tydz. nie obserwowano istotnej kumulacji. Wiąże się z białkami osocza w 49–65%. Po podaniu pacjentom erybuliny znaczonej izotopem węgla 14C, w krążeniu występowała głównie erybulina w formie niezmienionej, stężenie metabolitu wynosiło <0,6% dawki wyjściowej. Erybulina jest eliminowana głównie na drodze wydalania żółciowego, jednak dotychczas nie poznano białka transportującego, które bierze udział w jej wydalaniu. Badania niekliniczne w warunkach in vitro wskazują, że erybulina jest transportowana przez glikoproteinę P, jednak w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem tego białka, a jednoczesne podawanie ketokonazolu, inhibitora glikoproteiny P, nie miało wpływu na ekspozycję na erybulinę (AUC i cmax). Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14C ok. 82% dawki wydalane było z kałem i 9% z moczem. Za większość radioaktywności w kale i moczu odpowiadała erybulina w postaci niezmienionej.
W badaniach klinicznych, ekspozycja na erybulinę zwiększała się 1,8-krotnie oraz 3-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha) ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu marskości wątroby. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetyka erybuliny u dzieci i młodzieży jest porównywalna do farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich i z innymi rodzajami nowotworów. Ekspozycja na erybulinę u dzieci i młodzieży była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Jednoczesne stosowanie irynotekanu nie miało wpływu na farmakokinetykę erybuliny u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie i/lub nawrotowymi guzami litymi.
Leczenie dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu ≥1 cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby. Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania.
Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba, że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres kamienia piersią.
Zaburzenia hematologiczne
Mielosupresja występująca w związku z podawaniem erybuliny zależy od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia. W badaniach klinicznych gorączka neutropeniczna wystąpiła u <5% pacjentów leczonych erybuliną. U pacjentów z aktywnością ALT i AST >3-krotności górnej granicy normy częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna niż u pacjentów z prawidłową aktywnością tych enzymów. Chociaż dane kliniczne są ograniczone, obserwowano, że również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5-krotności górnej granicy normy częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna w porównaniu do pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny. Zgłaszano także przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy, posocznicy z neutropenią, oraz wstrząsu septycznego zakończone zgonem.
U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować pełną morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili ≥1,5 × 109/l oraz liczbą płytek krwi >100 × 109/l. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub małopłytkowość może być konieczne zmniejszenie dawki lub rozważenie przerwania leczenia. Ciężką neutropenię można opanować, stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub równoważny preparat.
Neuropatia obwodowa
W badaniach klinicznych, u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. oraz 2. stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia; z badań wykluczeni byli pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia >2. stopnia.
Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania leku lub zmniejszenia jego dawki.
Wydłużenie odstępu QT
W badaniu klinicznym z udziałem 26 pacjentów, obserwowano wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG w 8. dniu leczenia, niezależne od stężenia erybuliny i nie obserwowano wydłużenia odstępu QT w 1. dniu.
U pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub leczonych równocześnie lekami wydłużającymi odstęp QT, w tym lekami przeciwarytmicznymi klas Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów, rozpoczynając leczenie zaleca się wykonać badanie EKG. Przed rozpoczęciem podawania erybuliny należy skorygować hipokaliemię, hipokalcemię i hipomagnezemię oraz okresowo monitorować stężenia tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
Leki wpływające na aktywność izoenzymu CYP3A4
Nie przewiduje się interakcji erybuliny z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Wykazano, że ani ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P, ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (wartości AUC, cmax).
Substraty izoenzymu CYP3A4
Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania erybuliny i leków o małym indeksie terapeutycznym, które są usuwane głównie w wyniku metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, sirolimus, takrolimus) oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.
Niezgodności farmaceutyczne
Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać preparatu erybuliny z innymi preparatami leków, oprócz 0,9% roztw. NaCl.
Profil bezpieczeństwa był podobny w grupach pacjentów z nowotworem piersi oraz mięsakiem tkanek miękkich.
Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w wieku ≥65 lat był podobny jak u pacjentów w wieku <65 lat, poza przypadkami astenii i zmęczenia, których częstość występowania zwiększała się z wiekiem.
Profil bezpieczeństwa stosowania erybuliny w monoterapii lub w skojarzeniu z irynotekanem w populacji dzieci i młodzieży z opornymi lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN, był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z badanych leków w populacji dorosłych pacjentów.
Bardzo często: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, neuropatia obwodowa, ból głowy, duszności, kaszel, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty, utrata włosów, ból stawów i mięśni, ból pleców, ból kończyn, zmęczenie, astenia, gorączka, zmniejszenie masy ciała.
Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa, półpasiec, limfopenia, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, bezsenność, depresja, zaburzenia smaku, zawroty głowy, hipestezja, letarg, neurotoksyczność, zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, zawroty głowy, szumy uszne, częstoskurcz, uderzenia gorąca, zatorowość płucna, ból w jamie ustnej i gardle, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość ust, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, zwiększona aktywność AST, zwiększona aktywność ALT, zwiększona aktywność GGTP, hiperbilirubinemia, wysypka, świąd, choroby paznokci, nocne poty, suchość skóry, rumień, nadmierne pocenie się, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, ból kości, skurcz mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, bolesne oddawanie moczu, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna.
Niezbyt często: posocznica, posocznica z neutropenią, wstrząs septyczny, zakrzepica żył głębokich, śródmiąższowa choroba płuc, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, obrzęk naczynioruchowy, krwiomocz, białkomocz, niewydolność nerek.
Rzadko lub z częstością nieznaną: DIC, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.
Przedawkowanie
W przeprowadzonych badaniach klinicznych odnotowano 1 przypadek przedawkowania – pacjent otrzymał ok. 4-krotność planowanej dawki, co wywołało reakcję nadwrażliwości 3. stopnia w 3. dniu oraz neutropenię 3. stopnia w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego.
W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta; leczenie podtrzymujące i objawowe; brak znanego antidotum.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w ciąży. U szczurów erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne.
Lek można stosować u kobiet w ciąży, tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 7 mies. po jego zakończeniu. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 4 mies. po jego zakończeniu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy erybulina lub jej metabolity przenikają do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią i dlatego erybuliny nie wolno stosować w okresie karmienia piersią.
I.v., we wstrzyknięciu trwającym 2–5 min. Nie ma dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny; w przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe.
Zalecana dawka 1,23 mg/m2 pc. zasady erybuliny, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym glikokortykosteroidów, w celu przeciwdziałania nudnościom i wymiotom po podaniu leku. W przypadku, gdy bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1 ×109/l, liczba płytek krwi <75 x 109/l, lub wystąpi toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia, należy wstrzymać podanie leku w 1. i 8. dniu. Szczegółowe informacje dotyczące zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej i niehematologicznej – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Po zmniejszeniu dawki erybuliny, nie należy jej ponownie zwiększać.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami, zalecana dawka to 0,97 mg/m2 pc. w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Childa i Pugha) oraz 0,62 mg/m2 pc. w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B w skali Childa i Pugha), brak zaleceń dotyczących dawkowania w ciężkich zaburzeniach wątroby, ale należy spodziewać się konieczności jeszcze większego zmniejszenia dawki. Brak badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby; dawki wymienione w zaburzeniach spowodowanych przerzutami mogą być stosowane w zaburzeniach łagodnych i umiarkowanych spowodowanymi marskością wątroby, zaleca się jednak ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ostrożność i ścisłe monitorowanie, w niektórych przypadkach umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń (klirens kreatyniny <50 ml/min) może być konieczne zmniejszenie dawki. Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta.
Erybulina może powodować takie działania niepożądane, jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Preparaty erybuliny zawierają etanol, jednak w ilości tak małej, że nie będzie ona powodowała zauważalnych skutków.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
