Ritlecytynib

Działanie - Ritlecytynib

Mechanizm działania
Wybiórczy i nieodwracalny inhibitor kinazy JAK3 oraz kinaz tyrozynowych ulegających ekspresji w raku wątrobowokomórkowym (kinazy z rodziny Tec). W warunkach komórkowych ritlecytynib wybiórczo hamuje sygnalizację cytokin γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21) poprzez zależne od JAK3 receptory wspólnego łańcucha γ. Ponadto ritlecytynib hamuje kinazy z rodziny Tec, co skutkuje zmniejszoną aktywnością cytolityczną komórek NK i limfocytów T CD8+. Szlaki sygnałowe, w których pośredniczy JAK3 i Tec, biorą udział w patogenezie łysienia plackowatego, chociaż nie poznano jeszcze pełnej patofizjologii.
U pacjentów z łysieniem plackowatym leczenie ritlecytynibem wiązało się, w sposób zależny od dawki, z wczesnym zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów, limfocytów T (CD3) i subpopulacji limfocytów T (CD4 i CD8). Po początkowym zmniejszeniu, liczba limfocytów częściowo się zwiększyła, a następnie pozostała na stabilnym poziomie przez ≤48 tyg. Nie zaobserwowano zmian liczby limfocytów B (CD19). Odnotowano zależne od dawki wczesne zmniejszenie liczby komórek NK (CD16/56), które ustabilizowało się i pozostawało na zmniejszonym poziomie do 48. tyg.
U pacjentów z łysieniem plackowatym leczenie ritlecytynibem nie wiązało się z klinicznie istotnymi zmianami stężeń immunoglobulin IgG, IgM lub IgA do 48. tyg., co wskazuje na brak ogólnoustrojowej immunosupresji humoralnej.

Farmakokinetyka
Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi ok. 64%. W oparciu o podanie p.o. i i.v. znakowanego ritlecytynibu, względny odzysk znakowanych związków w moczu wynosił ok. 89%, co wskazuje na dużą frakcję wchłoniętą. t_max po podaniu dawek wielokrotnych wynosi ≤1 h. Posiłek nie wpływa w sposób klinicznie istotny na stopień wchłaniania leku. In vitro ritlecytynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP. Nie oczekuje się jednak, aby glikoproteina P i BCRP miały znaczący wpływ na wchłanianie ritlecytynibu, gdyż charakteryzuje się on dużą frakcją wchłoniętą, przy czym zarówno c_max, jak i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek pojedynczych 20–200 mg. Wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami) w ok. 14%. Ritlecytynib jest kowalencyjnym inhibitorem, który wiąże się z białkami innymi niż docelowe, np. MAP2K7, DOCK10, albumina, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 i UGT1A4; niektóre z nich mogą mieć znaczenie kliniczne w interakcjach z innymi lekami. W metabolizmie ritlecytynibu pośredniczy wiele izoform S-transferazy glutationowej [GST: cytozolowe GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 i mikrosomalne białka związane z błoną zaangażowane w metabolizm eikozanoidów i glutationu (MAPEG)1/2/3] oraz enzymy CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 i CYP2C9), przy czym żadna pojedyncza droga klirensu nie stanowi więcej niż 25%. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby leki hamujące wybiórczo szlak metaboliczny wpływały na ogólnoustrojową ekspozycję na ritlecytynib. Mało prawdopodobne jest również, aby specyficzne inhibitory transporterów zmieniały w sposób klinicznie istotny dostępność biologiczną ritlecytynibu. W badaniu z zastosowaniem znakowania radioaktywnego, ritlecytynib był głównym związkiem krążącym (stanowił 30,4% radioaktywności krążącej) po podaniu p.o., wraz z głównym metabolitem M2 sprzężonym z cysteiną (16,5%), który jest nieaktywny farmakologicznie. Ritlecytynib jest eliminowany głównie poprzez mechanizmy klirensu metabolicznego, a ok. 4% dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci niezmienionej. Ok. 66% dawki ritlecytynibu jest wydalane z moczem, a 20% z kałem. Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych stan stacjonarny został osiągnięty w 4. dniu. Średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 1,3–2,3 h.

Wskazania do stosowania - Ritlecytynib

Łysienie plackowate
Leczenie ciężkich przypadków łysienia plackowatego u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Ritlecytynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie czynne zakażenia (w tym gruźlica), ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciąża, okres karmienia piersią.

Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących ritlecytynib zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń. Najczęściej występowało zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenie COVID-19 (w tym zapalenie płuc) i posocznica. Nie wolno rozpoczynać leczenia ritlecytynibem u pacjentów z czynnym ciężkim zakażeniem. Stosunek korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego należy rozważyć u pacjentów: z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem, którzy byli narażeni na gruźlicę, z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie, którzy mieszkali lub podróżowali po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub zakażeń grzybiczych, lub współistniejącymi chorobami, które mogą ich predysponować do wystąpienia zakażenia. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów zakażenia podczas leczenia oraz po jego zakończeniu. Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. Jeśli zakażenie rozwinie się podczas leczenia, pacjenta należy poddać badaniom diagnostycznym, które przeprowadza się u pacjentów z obniżoną odpornością oraz wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Jeśli przerwano podawanie ritlecytynibu, można je wznowić po ustąpieniu zakażenia. Zachować ostrożność u osób w podeszłym wieku i chorych na cukrzycę, u których częstość występowania zakażeń jest większa.

Gruźlica
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć gruźlicę; leku nie podawać pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczoną, utajoną gruźlicą lub nowo rozpoznaną gruźlicą utajoną należy wdrożyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku pacjentów z ujemnym wynikiem testu na gruźlicę utajoną, ale należących do grupy dużego ryzyka, przed rozpoczęciem podawania ritlecytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze.

Reaktywacja zakażeń wirusowych
Zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz wirusem opryszczki. Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, można rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania pod kątem WZW. Chorzy z czynnym WZW typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Podczas leczenia zaleca się monitorowanie pod kątem reaktywacji WZW i w przypadku jej wykrycia należy skonsultować się z hepatologiem.

Nowotwory złośliwe
U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych, w tym nieczerniakowego raka skóry. Nie wiadomo czy wybiórcze hamowanie kinazy JAK3 może się wiązać z działaniami niepożądanymi wynikającymi z hamowania kinaz janusowych (JAK), obejmujących głównie JAK1 i JAK2. W badaniu klinicznym z zastosowaniem tofacytynibu (inhibitor JAK) u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną, w porównaniu z inhibitorami TNF-α, częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry. Dane kliniczne pozwalające ocenić potencjalny związek między ekspozycją na ritlecytynib a rozwojem nowotworów złośliwych są ograniczone. U pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia ritlecytynibem do ryzyka z nim związanego. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry.

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna
U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano przypadki żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nie wiadomo czy wybiórcze hamowanie kinazy JAK3 może się wiązać z działaniami niepożądanymi wynikającymi z hamowania kinaz janusowych (JAK), obejmujących głównie JAK1 i JAK2. W badaniu klinicznym z zastosowaniem tofacytynibu (inhibitor JAK) u pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną, w porównaniu z inhibitorami TNF-α, częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, jak również żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zachować ostrożność u osób z czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku podejrzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać podawanie leku.

Zdarzenia neurologiczne
W badaniach toksyczności przewlekłej u psów rasy beagle obserwowano dystrofię neuroaksonalną związaną ze stosowaniem ritlecytynibu. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych o nieznanej przyczynie leczenie ritlecytynibem należy przerwać.

Morfologia krwi
Leczenia ritlecytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z ALC <0,5 × 10³/µl lub liczbą płytek krwi <100 × 10³/µl. Oznaczanie ALC i liczby płytek krwi zaleca się po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynowym sposobem postępowania. Jeśli ALC wynosi <0,5 × 10³/µl leczenie należy przerwać; leczenie można wznowić, gdy ALC >0,5 × 10³/µl. Jeżeli liczba płytek krwi wynosi <50 × 10³/µl, leczenie należy przerwać.

Szczepienia
Brak dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepienie u pacjentów leczonych ritlecytynibem. Należy unikać stosowania żywych, atenuowanych szczepionek w trakcie leczenia lub tuż przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień.

Osoby w wieku ≥65 lat
Dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Wiek okazał się czynnikiem ryzyka zmniejszenia ALC u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zachować ostrożność u osób w podeszłym wieku, u których częstość występowania zakażeń jest większa.

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <12 lat.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy w preparacie, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Ritlecytynib

Inhibitory CYP3A
Jednoczesne stosowanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg zwiększa AUC ritlecytynibu o ok. 15%; nie jest to istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A.

Induktory CYP
Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora enzymów CYP, w wielokrotnych dawkach wynoszących 600 mg zmniejsza AUC ritlecytynibu o ok. 44%; nie jest to istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami enzymów CYP.

Substraty CYPA
Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg 1 ×/d zwiększa AUC i c_max midazolamu, substratu CYP3A4, odpowiednio ok. 2,7- i 1,8-krotnie. Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A (np. chinidyną, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące dostosowania dawki substratu CYP3A (np. kolchicyny, ewerolimusu, takrolimusu, sirolimusu).

Substraty CYP1A2
Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg 1 ×/d zwiększa AUC i c_max kofeiny, substratu CYP1A2, odpowiednio ok. 2,7- i 1,1-krotnie. Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ritlecytynibu jednocześnie z innymi substratami CYP1A2 (np. tyzanidyną), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące dostosowania dawki substratu CYP1A2 (np. teofiliny, pirfenidonu).

Substraty OCT1
Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 400 mg ritlecytynibu zwiększa AUC sumatryptanu, substratu transportera kationów organicznych OCT1, ok. 1,3–1,5-krotnie. Uważa się, że zwiększenie ekspozycji na sumatryptan nie jest istotne klinicznie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania ritlecytynibu i substratów OCT1, gdyż niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.

Doustne leki antykoncepcyjne
Ritlecytynib nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na doustne leki antykoncepcyjne (np. etynyloestradiol lub lewonorgestrel).

Substraty CYP2B6 i substraty CYP2C
Ritlecytynib nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na substraty CYP2B6 (np. efawirenz) ani na substraty CYP2C (np. tolbutamid).

Substraty OATP1B1, BCRP lub OAT3
Ritlecytynib nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na substraty OATP1B1, BCRP lub OAT3 (np. rozuwastatyna).

Działania niepożądane - Ritlecytynib

Często: półpasiec, zapalenie mieszków włosowych, zakażenia górnych dróg oddechowych, zawroty głowy, biegunka, trądzik, pokrzywka, wysypka, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST >3-krotnie przekraczającej górną granicę normy.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie obserwowano objawów toksyczności podczas podawania leku w pojedynczej dawce 800 mg oraz w dawkach wielokrotnych 400 mg/d przez 14 dni. Brak swoistej odtrutki. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych. Zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

Ciąża i laktacja - Ritlecytynib

Ciąża
Dane dotyczące stosowania ritlecytynibu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ritlecytynib w dużych dawkach ma działanie teratogenne u szczurów i królików. Nie stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Ritlecytynib przenika do pokarmu zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci, dlatego nie należy stosować leku w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Ritlecytynib

P.o., niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości.

Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat
50 mg 1 ×/d. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) i liczbę płytek krwi. Leczenia nie należy rozpoczynać jeśli ALC wynosi <0,5 × 10³/µl lub liczba płytek krwi <100 × 10³/µl. Oznaczanie ALC i liczby płytek krwi zaleca się po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynowym sposobem postępowania. Jeśli ALC wynosi <0,5 × 10³/µl leczenie należy przerwać; leczenie można wznowić, gdy ALC >0,5 × 10³/µl. Jeżeli liczba płytek krwi wynosi <50 × 10³/µl, leczenie należy przerwać. Należy indywidualnie i regularnie oceniać stosunek korzyści z leczenia do związanego z nim ryzyka. Rozważyć przerwanie leczenia w przypadku braku korzyści terapeutycznych po 36 tyg. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów zakażenia. Przerwanie lub zaprzestanie leczenia może być konieczne w celu opanowania zaburzeń hematologicznych. Jeśli leczenie zostało przerwane na okres <6 tyg., ryzyko znacznej utraty odrastających włosów jest małe.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat, z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania w przypadku schyłkowej niewydolności nerek ani u pacjentów z przeszczepieniem nerki.

Uwagi dla Ritlecytynib

Ritlecytynib nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny klinicznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające ritlecytynib