Awakopan

Działanie - Awakopan

Mechanizm działania
Awakopan jest selektywnym antagonistą ludzkiego receptora dopełniacza 5a (C5aR1 lub CD88) i konkurencyjnie hamuje interakcję między C5aR1 i anafilatoksyną C5a. Swoista i selektywna blokada C5aR1 przez awakopan redukuje prozapalne działanie C5a, co obejmuje aktywację, migrację i przyleganie neutrofili do miejsc występowania zapalenia małych naczyń krwionośnych, retrakcję komórek śródbłonka naczyniowego i przepuszczalność. Awakopan blokuje indukowaną przez C5a stymulację CD11b (integryny alfa-M) na neutrofilach. CD11b ułatwia przyleganie neutrofili do powierzchni śródbłonka naczyniowego, co jest jednym z etapów procesu chorobowego w przebiegu zapalenia naczyń.

Farmakokinetyka
W przypadku podawania awakopanu bez jedzenia, t_max wynosi ok. 2 h. Awakopan charakteryzuje się zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej w przybliżeniu proporcjonalnym do dawki w zakresie dawek 10–30 mg. Z kolei podanie 30 mg awakopanu w postaci kapsułek, razem z bogatym w tłuszcze wysokokalorycznym posiłkiem, zwiększa AUC awakopanu o ok. 72% i opóźnia t_max o ok. 3 h; nie ma jednak wpływu na c_max. Odwracalne wiązanie awakopanu i metabolitu M1 z białkami osocza (np. z albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną) przekracza 99,9%. Awakopan jest eliminowany głównie przez metabolizm pierwszego przejścia. Po podaniu p.o. znakowanego radioaktywnie awakopanu, większość z podanej dawki odzyskano w kale, w postaci metabolitów pierwszego przejścia. Jeden z głównych metabolitów we krwi (M1), powstały w wyniku hydroksylacji związku macierzystego, stanowi ok. 12% z łącznej ilości substancji macierzystej i produktów jej metabolizmu. Ekspozycja na ten metabolit stanowi 30– 50% ekspozycji na związek macierzysty i ma on mniej więcej taką samą aktywność farmakologiczną względem C5aR1 jak awakopan. CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens awakopanu oraz powstawanie i klirens metabolitu M1. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji określa się medianę t_1/2 w końcowej fazie eliminacji na 510 h. Po podaniu p.o. awakopanu znakowanego radioaktywnie, odpowiednio ok. 77% i 10% radioaktywności wykryto w kale i moczu. 7% i < 0,1% z dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w postaci niezmienionego awakopanu, odpowiednio, w kale i w moczu.
Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu wieku (wśród osób dorosłych) na ekspozycję na awakopan, jednak dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku >75 lat są ograniczone. W porównaniu ze osobami zdrowymi nie zaobserwowano farmakologicznie istotnych różnic w ekspozycji na awakopan ani jego główny metabolit M1 u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg skali Childa i Pugha). Ekspozycja na awakopan w osoczu jest podobna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób zdrowych. Awakopan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha) ani u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) z eGFR <15 ml/min/1,73 m2 pc., poddawanych dializom, wymagającym dializy bądź wymiany osocza.

Wskazania do stosowania - Awakopan

Leczenie dorosłych pacjentów z ciężką, czynną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA), w schemacie opartym na skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem.

Przeciwwskazania stosowania - Awakopan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Hepatotoksyczność
U pacjentów otrzymujących awakopan w skojarzeniu z cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną lub mykofenolanem) lub rytuksymabem, oraz trimetoprimem i sulfametoksazolem, obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby i zespół zanikających przewodów żółciowych (VBDS), w tym przypadki zakończone zgonem.
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność transaminaz wątrobowych oraz stężenie bilirubiny całkowitej. Należy unikać stosowania awakopanu u pacjentów z objawami przedmiotowymi choroby wątroby, takimi jak zwiększona aktywność AST, ALT, ALP lub stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotności górnej granicy normy. Należy monitorować pacjentów pod kątem zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych oraz stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej co 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Krew i układ immunologiczny
Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę białych krwinek, a następnie monitorować pacjentów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz jako część rutynowej kontroli wynikającej z choroby zasadniczej pacjenta. Nie wolno rozpoczynać leczenia awakopanem, jeśli liczbę białych krwinek jest <3,5 × 10⁹/l, liczba neutrofilów jest <1,5 × 10⁹/l lub liczba limfocytów jest <0,5 × 10⁹/l. Pacjentów otrzymujących awakopan należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane zasinienia, krwawienie oraz wszelkie inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności szpiku kostnego.

Choroby serca
Pacjenci z GPA lub MPA są w grupie ryzyka wystąpienia chorób serca, takich jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca oraz zapalenie naczyń krwionośnych serca. U pacjentów leczonych awakopanem zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane w postaci chorób serca. Schemat leczenia oparty na skojarzeniu cyklofosfamidu, a następnie azatiopryny może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca (w porównaniu do schematu opartego na skojarzeniu z rytuksymabem).

Nowotwory złośliwe
Stosowanie leków o działaniu immunomodulującym może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, jednak dostępne dane kliniczne dotyczące takiego ryzyka dla awakopanu są ograniczone.

Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w GPA lub MPA, w tym awakopan w skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem, obserwowano wystąpienie ciężkich zakażeń. Awakopan nie był badany u pacjentów z zakażeniem wirusem HBV, wirusem HCV ani wirusem HIV. W programie klinicznym dotyczącym awakopanu nie stwierdzono żadnego przypadku zakażenia N. meningitidis.
Pacjentów należy ocenić pod kątem występowania wszelkich istotnych zakażeń. Przed leczeniem i w trakcie leczenia pacjenci muszą powiadomić lekarza o rozpoznaniu gruźlicy, WZW typu B, WZW typu C lub zakażeniu wirusem HIV, należy być ostrożnym podczas leczenia pacjentów z tymi chorobami w wywiadzie. Pacjentów leczonych z powodu zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką, w celu wykrycia objawów zakażenia bakteriami rodzaju Neisseria.

Szczepienia
Nie badano bezpieczeństwa szczepienia żywymi szczepionkami po leczeniu awakopanem. Szczepienia najlepiej podawać przed rozpoczęciem leczenia awakopanem lub w utajonej fazie choroby.

Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów otrzymujących awakopan obserwowano wystąpienie obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia objawów, takie jak obrzęk twarzy, warg lub języka, ucisk w gardle lub trudności w oddychaniu, należy niezwłocznie udzielić pacjentowi pomocy medycznej. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy wstrzymać stosowanie awakopanu.

Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4
Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) równolegle z awakopanem. Pacjenci, u których przewiduje się konieczność długotrwałego podawania takich leków, nie powinni być leczeni awakopanem. Jeśli nie można uniknąć krótkotrwałego jednoczesnego podawania tych induktorów u pacjenta stosującego już awakopan, należy go uważnie monitorować pod kątem jakiegokolwiek nawrotu aktywności choroby.

Ciężka choroba objawiająca się krwawieniem pęcherzykowym
Nie badano stosowania awakopanu u pacjentów z ciężką chorobą objawiającą się krwawieniem pęcherzykowym.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awakopanu u dzieci i młodzieży w wieku ≤17 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej.

Substancje pomocnicze
Preparat awakopanu zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu jako substancję pomocniczą, który może powodować bóle brzucha i biegunkę. Nie można także wykluczyć występowania istotnego klinicznie wpływu hydroksystearynianu makrogologlicerolu na wrażliwe substraty glikoproteiny P o względnie małej dostępności biologicznej, takie jak eteksylan dabigatranu. Należy zachować ostrożność decydując się na stosowanie leków, będących substratami glikoproteiny P o małej dostępności biologicznej, u pacjentów leczonych awakopanem.

Interakcje - Awakopan

Induktory CYP3A4
Wykazano, że jednoczesne podawanie awakopanu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP3A4, powodowało zmniejszenie AUC i c_max awakopanu odpowiednio o ok. 93% i 79%. Ponieważ taka interakcja może spowodować utratę skuteczności awakopanu, należy unikać stosowania silnych induktorów enzymów CYP3A4 (np. karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) z awakopanem. Pacjenci, u których przewiduje się konieczność długotrwałego podawania takich leków, nie powinni być leczeni awakopanem.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bozentanu, efawirenzu, etrawiryny i modafinilu) jednocześnie z awakopanem i dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem awakopanu.

Inhibitory CYP3A4
Wykazano, że jednoczesne podawanie awakopanu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie AUC i c_max awakopanu odpowiednio 2,2-krotnie i 1,9-krotnie. Dlatego silne inhibitory enzymów CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych awakopanem. Grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie awakopanu.

Substraty CYP3A4
Awakopan jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w warunkach in vivo i może zwiększać ekspozycję w osoczu na jednocześnie stosowane substraty CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, syrolimus i takrolimus). W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie awakopanu z simwastatyną, wrażliwym substratem CYP3A4, zwiększało AUC simwastatyny 3,5-krotnie i c_max 3,2-krotnie.

Działania niepożądane - Awakopan

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, ból głowy, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wyniki testów wątrobowych (zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej we krwi, zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz), zmniejszenie liczby leukocytów (w tym leukopenia).

Często: zapalenie płuc, zapalenie błony śluzowej nosa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok przynosowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, grypa, kandydoza jamy ustnej, opryszczka wargowa, zapalenie ucha środkowego.

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy.

Z nieznaną częstością: polekowe uszkodzenie wątroby, zespół zanikających przewodów żółciowych.

Przedawkowanie
Maks. badana (u osób zdrowych) całkowita dawka awakopanu wynosiła 200 mg/d przez 7 dni; nie zaobserwowano objawów toksyczności ograniczających dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem objawów działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego.

Ciąża i laktacja - Awakopan

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania awakopanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania awakopanu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie badano stężenia awakopanu w mleku ssaków w okresie laktacji. Awakopan wykryto w osoczu potomstwa karmionego mlekiem matki, bez widocznego wpływu na potomstwo. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie awakopanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Awakopan

Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować fachowy personel medyczny, posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu GPA lub MPA.

Zaleca się profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA w trakcie leczenia awakopanem, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

P.o., podczas posiłku, kapsułki połykać w całości. Pacjenci leczeni awakopanem powinni unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego.

30 mg 2 ×/d. Stosować w skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem zgodnie z następującym schematem leczenia: 4 dawki rytuksymabu i.v. podawane co 1 tydz. lub cyklofosfamid (i.v. lub p.o.) przez 13 lub 14 tyg., a następnie azatiopryna lub mykofenolan mofetylu p.o. oraz glikokortykosteroidy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej, chyba że do pory przyjęcia następnej zaplanowanej dawki zostały <3 h; w takim przypadku pominiętej dawki nie należy przyjmować. W badaniach klinicznych lek stosowano 52 tyg., a następnie pacjentów obserwowano przez 8 tyg.

Jeśli aktywność ALT lub AST przekroczy >3-krotnie górną granicę normy, leczenie należy tymczasowo przerwać i ponownie ocenić klinicznie. Jeśli aktywność ALT lub AST przekroczy >5-krotnie górną granicę normy, u pacjenta rozwinie się leukopenia (liczba białych krwinek <2 × 10⁹/l), neutropenia (liczba neutrofilów <1 × 10⁹ l) lub limfopenia (liczba limfocytów <0,2 × 10⁹/l) albo występuje czynne, ciężkie zakażenie (tj. wymagające hospitalizacji lub przedłużonej hospitalizacji) leczenie należy tymczasowo przerwać. Leczenie można wznowić po normalizacji wartości i na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli leczenie zostanie wznowione, należy ściśle monitorować aktywność transaminaz wątrobowych oraz stężenie bilirubiny całkowitej.
Zaprzestanie leczenia na stałe należy rozważyć w przypadku, gdy: aktywność ALT lub AST przekroczy >8-krotnie górną granicę normy; aktywność ALT lub AST przekracza >5-krotnie górną granicę normy i utrzymuje się >2 tyg.; aktywność ALT lub AST przekroczy >3-krotnie górną granicę normy i bilirubina całkowita przekroczy >2-krotnie górną granicę normy lub współczynnik INR >1,5; aktywność ALT lub AST przekroczy >3-krotnie górną granicę normy z objawami w postaci zmęczenia, nudności, wymiotów, bólu lub tkliwości w prawym górnym kwadrancie, gorączki, wysypki i/lub eozynofilii (>5%) albo gdy wykazano związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem awakopanu a zaburzeniem czynności wątroby.

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, osób z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. 

Uwagi dla Awakopan

Lek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające awakopan