Frukwintynib

Działanie - Frukwintynib

Mechanizm działania
Wybiórczy inhibitor kinaz tyrozynowych receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) typu 1, 2 i 3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. mediana t_max wynosi ok. 2 h. Frukwintynib wykazuje drugi pik wchłaniania po ok. 24 h po podaniu. Farmakokinetyka jest liniowa. Stan stacjonarny jest osiągany po 14 dniach leczenia. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu. Wiąże się z białkami osocza w ok. 95% (głównie z albuminami). Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym enzymy CYP450 (CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Występuje w osoczu głównie w niezmienionej formie, stanowiąc ok. 72% całkowitej ekspozycji, a N-demetylowany metabolit stanowi ok. 17% całkowitej ekspozycji w osoczu. Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym.
CYP3A4 jest głównym enzymem spośród izoform CYP biorących udział w metabolizmie frukwintynibu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Frukwintynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP3A w stężeniach istotnych terapeutycznie.
Frukwintynib nie jest substratem glikoproteiny P, białka transportera anionów organicznych OATP1B1 ani OATP1B3. In vitro hamuje glikoproteinę P i BCRP w sposób zależny od dawki i wykazuje rozpuszczalność w wodzie zależną od pH. Frukwintynib nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 lub MATE2-K w stężeniach istotnych terapeutycznie.
Średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 42 h. Ulega wydaleniu w ok. 60% z moczem (0,5% dawki w postaci niezmienionej) oraz w 30% z kałem (5% dawki w postaci niezmienionej).

Wskazania do stosowania - Frukwintynib

Rak jelita grubego z przerzutami
Monoterapia raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych, którzy byli wcześniej leczeni dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/typiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby lub nie tolerują tego leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Frukwintynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Nadciśnienie
U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy uważnie obserwować pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem. U osób z nadciśnieniem w razie potrzeby należy dostosować dawkę frukwintynibu. Stosowanie frukwintynibu należy zakończyć w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

Krwawienia
Podczas leczenia zgłaszano występowanie krwawień, w tym krwawień w obrębie przewodu pokarmowego. Po leczeniu frukwintynibem zgłaszano występowanie poważnych zdarzeń związanych z krwawieniem, w tym również przypadki zakończone zgonem. U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy zakończyć stosowanie frukwintynibu.

Perforacja przewodu pokarmowego
U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem. Podczas leczenia pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, leczenie należy zakończyć.

Białkomocz
U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie białkomoczu. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu. Jeśli w teście paskowym z moczu stwierdzi się białkomocz na poziomie ≥2 g/d, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, leczenie należy zakończyć.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES)
W przypadku reakcji skórnych ≥2. stopnia może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Podczas leczenia frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie PRES u jednego pacjenta (0,1%). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i leczeniem wspomagającym w przypadku innych objawów.

Utrudnione gojenie się ran
Zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu co najmniej przez 2 tyg. przed operacją. Nie należy wznawiać podawania frukwintynibu co najmniej przez 2 tygodnie po operacji, do momentu uzyskania dowodów na prawidłowe gojenie się ran.

Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 mies. wystąpił udar i/lub przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu.

Dzieci i młodzież
Stosowanie leku u dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego z przerzutami nie jest właściwe.

Interakcje - Frukwintynib

Induktory CYP3A
Podawanie w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) w dawce 600 mg 1 ×/d zmniejszało AUC_inf i c_max frukwintynibu odpowiednio o 65% i 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania frukwintynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A.

Inhibitory CYP3A
Podawanie w skojarzeniu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) w dawce 200 mg 2 ×/d nie zmieniało w sposób klinicznie istotny AUC ani c_max frukwintynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A.

Leki zmniejszające stężenie soku żołądkowego
Podawanie w skojarzeniu z rabeprazolem w dawce 40 mg 1 ×/d nie zmieniało w sposób klinicznie istotny AUC frukwintynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi stężenie soku żołądkowego.

Substraty glikoproteiny P
Podanie pojedynczej dawki 150 mg eteksylanu dabigatranu (substrat glikoproteiny P) w skojarzeniu z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu zmniejszało AUC dabigatranu o 9%. Nie zaleca się dostosowywania dawki substratów glikoproteiny P podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.

Substraty BCRP
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substrat BCRP) z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu zmniejszało AUC rozuwastatyny o 19%. Nie zaleca się dostosowywania dawki substratów BCRP podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.

Działania niepożądane - Frukwintynib

Bardzo często: małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, anoreksja, nadciśnienie, dysfonia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność AST i/lub ALT, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, dyskomfort w układzie mięśniowo-szkieletowym, ból stawów, białkomocz, astenia, zmęczenie.

Często: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne, leukopenia, neutropenia, hipokaliemia, krwawienie z nosa, ból gardła, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, ból w jamie ustnej, wysypka, zapalenie błony śluzowej.

Niezbyt często: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, utrudnione gojenie się ran.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano występowanie rozwarstwienia aorty.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania oraz odtrutka są nieznane. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie frukwintynibu, rozpocząć leczenie wspomagające i obserwować pacjenta do osiągnięcia stabilizacji klinicznej.

Ciąża i laktacja - Frukwintynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania, frukwintynib może szkodliwie wpływać na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość, w tym wywoływanie wad rozwojowych u płodu. Leku nie należy stosować u kobiety w ciąży, chyba że jej stan kliniczny tego wymaga. Jeśli frukwintynib jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.
Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia frukwintynibem oraz co najmniej przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Okres karmienia piersią
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania frukwintynibu w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Badania na zwierzętach wykazały, że frukwintynib może szkodliwie wpływać na płodność u samców i samic.

Dawkowanie - Frukwintynib

Podawać p.o., niezależnie od posiłku; kapsułki przyjmować w całości.

Dorośli. 5 mg 1 ×/d przez 21 dni cyklu trwającego 28 dni. Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować leku w tym samym dniu.

Dostosowanie dawki
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć, wstrzymać leczenie lub je zakończyć. Schemat zmniejszania dawki: 1. zmniejszenie dawki do 4 mg 1 ×/d, 2. zmniejszenie dawki do 3 mg 1 ×/d. W przypadku nietolerancji dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć.
Nadciśnienie. Stosowanie leku należy wstrzymać, jeśli nadciśnienie stopnia 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego; jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie stopnia 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć. Leczenie należy zakończyć również w razie wystąpienia nadciśnienia stopnia 4.
Krwawienia. W razie wystąpienia krwawienia stopnia 2., należy wstrzymać stosowanie leku do całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawy do stopnia 1.; stosowanie wznowić w zmniejszonej dawce. Jeśli u pacjenta nadal występuje krwawienie stopnia 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć. Leczenie należy zakończyć również w razie wystąpienia krwawienia stopnia ≥3.
Białkomocz. W razie wystąpienia białkomoczu na poziomie ≥2 g/d, należy wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do <1 g/d; wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego leczenie należy zakończyć.
Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby. W razie wystąpienia nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 2. lub 3., należy wstrzymać stosowanie aż do momentu poprawy do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego; wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć. Leczenie należy zakończyć również w razie wystąpienia nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 4. albo zwiększenia aktywności ALT lub AST stopnia ≥2. przy jednoczesnym zwiększonym stężeniu bilirubiny całkowitej przekraczającym 2-krotnie górną granicę normy przy braku cholestazy.
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES). W razie wystąpienia PPES stopnia 2., należy zastosować leczenie wspomagające, wstrzymać stosowanie leku do poprawy PPES do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie tą samą dawką. W razie wystąpienia PPES stopnia 3., należy zastosować leczenie wspomagające, wstrzymać stosowanie leku do poprawy PPES do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES stopnia 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć.
Inne działania niepożądane. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych stopnia 3., należy wstrzymać stosowanie do uzyskania poprawy do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego; wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane stopnia 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg/d, leczenie należy zakończyć. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych stopnia 4., należy przerwać stosowanie leku. Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce, jeśli uzyska się poprawę do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści z leczenia będą przeważały nad ryzykiem.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat, osób z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku badań.

Uwagi dla Frukwintynib

Frukwintynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; po podaniu frukwintynibu może wystąpić zmęczenie.

Preparaty na rynku polskim zawierające frukwintynib