Bleomycyna (opis profesjonalny)

Działanie - Bleomycyna

Mechanizm działania
Antybiotyk przeciwnowotworowy, mieszanina powiązanych strukturalnie, alkalicznych, rozpuszczalnych w wodzie glikopeptydów, wytwarzanych przez bakterie z gatunku Streptomyces verticillus.
Mechanizm działania opiera się na wiązaniu cząsteczek bleomycyny w kompleksie z jonami żelaza (II) do pojedynczych i podwójnych nici DNA w miejscu ściśle określonych sekwencji nukleotydów i powodowaniu pojedynczych i podwójnych pęknięć tych nici w obecności tlenu, a to z kolei hamuje syntezę materiału genetycznego, podział i wzrost komórek, prowadząc ostatecznie do zapoczątkowania procesów apoptozy lub starzenia się komórek nowotworowych. Najbardziej wrażliwe są komórki w fazie G2 i fazie M cyklu komórkowego. Nasilenie działania bleomycyny jest różne w różnych tkankach, co wynika m.in. ze zróżnicowania zawartości hydrolaz, które rozkładają cząsteczki tego leku oraz zróżnicowania w nasileniu procesów proliferacyjnych komórek. Nowotwory o większym stopniu zróżnicowania zwykle reagują silniej na działanie bleomycyny niż nowotwory anaplastyczne. Komórki płaskonabłonkowe, w których stopień hydrolizy bleomycyny jest przeważnie nieznaczny, przejawiają wysoką wrażliwość na bleomycynę. W tkankach bardziej wrażliwych na działanie tego leku oraz w zwykłych tkankach nowotworowych, częstym skutkiem działania bleomycyny są anomalie chromosomowe, takie jak fragmentacja, rozerwanie chromatyd czy translokacja. Równocześnie, zebrano coraz więcej dowodów, które wskazują na RNA jako jeszcze jeden potencjalny cel molekularny bleomycyny. Wpływa ona bowiem, choć w mniejszym stopniu, na RNA oraz syntezę białek.

Farmakokinetyka
Bleomycyna podawana jest pozajelitowo: i.m., s.c., i.v., i.a. a także doopłucnowo, dootrzewnowo lub miejscowo do guza. Po podaniu doopłucnowym lub dootrzewnowym bleomycyna wchłaniana jest ogólnoustrojowo. Po podaniu doopłucnowym ok. 45% dawki wchłania się do krwioobiegu. Po wstrzyknięciu i.m. dawki 15 tys j.m. u ludzi maksymalne stężenie w osoczu 1 j.m./ml osiągane jest 30 min po podaniu. Po podaniu pozajelitowym bleomycyna ulega dystrybucji przede wszystkim do skóry, płuc, nerek, otrzewnej i limfy. W szpiku kostnym obecna jest jedynie w małych stężeniach. W przypadku nieuszkodzonych opon mózgowo-rdzeniowych, bleomycyna nie przenika przez barierę krew-mózg. Przenika przez łożysko. Praktycznie nie wiąże się z białkami osocza. Metabolizm leku nie jest do końca poznany. Inaktywacja bleomycyny następuje poprzez rozkład enzymatyczny przebiegający za pośrednictwem hydrolizy, głównie w osoczu, wątrobie i innych narządach, w mniejszym stopniu w skórze i płucach. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia i.v., klirens jest szybki i następują 2 fazy eliminacji: krótka faza wstępna (t1/2α = 24 min), po której następuje dłuższa faza końcowa (t1/2β = 2–4 h). Po podaniu ciągłej infuzji i.v., t1/2 w fazie eliminacji może się wydłużyć do ok. 9 h. Ok. 2/3 podanej dawki bleomycyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Na szybkość wydalania istotnie wpływa czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenia leku w osoczu są bardzo zwiększone przy podawaniu zwykłych dawek. Bleomycyna nie jest usuwana za pomocą dializy.

Wskazania do stosowania - Bleomycyna

Chemioterapia nowotworów
Leczenie, najczęściej w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi i/lub radioterapią, raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy, raka jądra (nasieniakowatego i nienasieniakowatego), chłoniaka Hodgkina, chłoniaków nieziarniczych o średnim i wysokim stopniu złośliwości u dorosłych. Doopłucnowe leczenie wysięków pochodzenia nowotworowego w jamie opłucnej.

Przeciwwskazania stosowania - Bleomycyna

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu, zespół ataksja-teleangiektazja, karmienie piersią.

Reakcje anafilaktyczne
Reakcje anafilaktyczne po zastosowaniu bleomycyny mogą być natychmiastowe lub opóźnione o kilka godzin i zwykle występują po 1. lub 2. dawce. Związane są z takimi objawami jak niedociśnienie, dezorientacja, gorączka, dreszcze, świszczący oddech i mogą doprowadzić do zgonu. W razie wystąpienia takich reakcji, stosuje się leczenie objawowe, obejmujące zwiększenie objętości krwi, podanie leków zwiększających ciśnienie tętnicze, leków antyhistaminowych i glikokortykosteroidów.

Zaburzenia czynności płuc
Ostre zakażenie płuc lub poważne zmniejszenie czynności płuc są przeciwwskazaniami do stosowania bleomycyny.
U pacjentów leczonych bleomycyną należy wykonywać regularne badania czynności płuc oraz zdjęcia RTG klatki piersiowej, wykonywanie tych badań należy kontynuować do 8 tyg. po zakończeniu terapii. Jeśli równolegle prowadzona jest radioterapia klatki piersiowej, badania takie prawdopodobnie należy wykonywać częściej. Badania czynności płuc, w szczególności pomiary zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla oraz pojemności życiowej, często umożliwiają wczesne zdiagnozowanie pneumotoksyczności bleomycyny. Jeśli wystąpi niewyjaśniony kaszel, duszność, trzeszczenia u podstawy płuca lub rozsiane zmiany siateczkowate w obrazie RTG klatki piersiowej, należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny, do chwili wykluczenia pneumotoksyczności związanej z jej podaniem, jako prawdopodobnej przyczyny objawów. Nie istnieje swoiste leczenie pneumotoksyczności związanej ze stosowanie bleomycyny. Zaleca się podanie antybiotyków oraz, w razie potrzeby, glikokortykosteroidów (np. sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu i.m. 100 mg/d przez 5 dni, a następnie prednizolon 10 mg 2 ×/d).
Wystąpienie pneumotoksyczności lub stwierdzona zmniejszona czynność płuc mogąca na nią wskazywać, związane z jej podawaniem, są przeciwwskazaniem do dalszego podawania tego leku.
Prawdopodobnie pneumotoksyczność bleomycyny jest zależna od dawki i istotnie zwiększa się po przekroczeniu całkowitej dawki 400 tys. j.m. Całkowite dawki >400 tys. j.m. należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pneumotoksyczność bleomycyny może jednak wystąpić również przy dawkach znacznie mniejszych, w szczególności u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ze schorzeniami lub objawami ze strony płuc w wywiadzie, z wcześniejszym napromienianiem płuc lub pacjentów otrzymujących tlen.
Ze względu na działanie bleomycyny na tkankę płucną, pacjenci, którzy otrzymali ten lek narażeni są na zwiększone ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności podczas podawania tlenu w trakcie zabiegów chirurgicznych. Narażenie na długotrwałe działanie bardzo wysokich stężeń tlenu jest znaną przyczyną uszkodzenia płuc, natomiast po podaniu bleomycyny, uszkodzenie płuc może nastąpić przy stężeniach tlenu mniejszych niż zwykle uznawane za bezpieczne. Optymalne śródoperacyjne prowadzenie pacjenta wymaga zatem podania najmniejszego stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej (FiO2) zapewniającej właściwe natlenowanie. U pacjentów, którzy byli leczeni bleomycyną zaleca się badania czynności płuc z zastosowaniem 21% tlenu, nie należy przeprowadzać tych badań czynności płuc z zastosowaniem 100% tlenu.
Należy zachować najwyższą ostrożność stosując bleomycynę u pacjentów z rakiem płuc, ponieważ u tych osób obserwuje się zwiększoną częstość występowania pneumotoksyczności.

Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku zwiększa się wrażliwość na działanie bleomycyny.

Zaburzenia czynności nerek
Na szybkość eliminacji bleomycyny w dużym stopniu wpływa czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenia tego leku w osoczu są istotnie zwiększone nawet podczas podawania zwykłych dawek.

Gorączka
2–6 h po 1. wstrzyknięciu bleomycyny może wystąpić gorączka. W przypadku jej utrzymywania się może być konieczne podanie leków obniżających gorączkę. Częstość występowania tego objawu zmniejsza się wraz z kolejnymi podaniami bleomycyny.

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego
Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit (takie jak nudności, wymioty, brak apetytu, spadek masy ciała lub stany zapalne błon śluzowych), mogą wystąpić przede wszystkim po podaniu dużych dawek. W leczeniu tych objawów przydatne mogą być leki przeciwwymiotne. Zapalenie jamy ustnej rzadko przyjmuje postać ciężką i zwykle zanika po zakończeniu leczenia.

Owrzodzenia błon śluzowych
W przeprowadzonych badaniach klinicznych u dużej części pacjentów (do 50%), którzy otrzymali pełne leczenie bleomycyną nastąpiło uszkodzenie błon śluzowych lub skóry. Takie działania niepożądane występują zwykle w 2. lub 3. tyg. leczenia i są zwykle odwracalne, choć nie zawsze. Owrzodzenie błon śluzowych może być nasilone, jeśli bleomycyna podawana jest w skojarzeniu z radioterapią lub innymi lekami, które mają toksyczne działanie na błony śluzowe.

Podawanie innych leków cytostatycznych
Jeśli bleomycyna stosowana jest jako składnik schematu chemioterapii skojarzonej, należy brać pod uwagę toksyczność bleomycyny podczas doboru i ustalania dawkowania innych leków cytostatycznych o podobnej toksyczności.
Jeśli równolegle podawane są inne cytostatyki, może być konieczna modyfikacja schematu dawkowania i zmiany dawek.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
U 8–38% pacjentów otrzymujących bleomycynę występuje pigmentacja wiciowcowa. Objaw ten jest zależny od dawki. Inne zmiany skórne (takie jak zgrubienie skóry, nadmierne rogowacenie, zaczerwienienie, wrażliwość i obrzęk koniuszków palców, rumień i wysypka, głównie na dłoniach i stopach, rozstępy skórne, pęcherze, zmiany na paznokciach, obrzęk w miejscach podatnych na nacisk, takich jak łokcie, utrata włosów) rzadko przyjmują ciężką postać i zwykle ustępują po ukończeniu leczenia.


Interakcje - Bleomycyna

Digoksyna
Odnotowano przypadki zmniejszonej skuteczności działania digoksyny na skutek zmniejszonej dostępności biologicznej po podaniu p.o., przy jednoczesnym podawaniu bleomycyny.

Fenytoina i fosfenytoina
Odnotowano przypadki zmniejszenia stężenia fenytoiny przy równoległym podawaniu bleomycyny. Istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek spowodowane zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z układu pokarmowego po podaniu cytostatyku lub ryzyko zwiększenia toksyczności bądź utraty skuteczności działania cytostatyków spowodowane przyspieszonym metabolizmem wątrobowym po podaniu fenytoiny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków.

Alkaloidy barwinka
U pacjentów z rozpoznaniem raka jądra leczonych bleomycyną w skojarzeniu z alkaloidami barwinka odnotowano występowanie objawu przypominającego objaw Raynauda; niedokrwienie obwodowych części ciała, które może prowadzić do martwicy (palce dłoni i stóp oraz nos).

Żywe szczepionki
Szczepienie z zastosowaniem szczepionek żywych, takich jak szczepionka przeciw żółtej gorączce, przy równoległym podawaniu leków chemioterapeutycznych o działaniu immunosupresyjnym, skutkowało ciężkimi i śmiertelnymi zakażeniami. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów, którzy mają już osłabioną odporność przez chorobę zasadniczą. Równoczesne zastosowanie tych leków i takich szczepionek jest niedozwolone. Należy zastosować szczepionkę z nieaktywnym wirusem, jeśli taka istnieje.

Cisplatyna
Uszkodzenie nerek wywołane przez cisplatynę może prowadzić do obniżenia klirensu bleomycyny. U pacjentów otrzymujących równolegle bleomycynę i cisplatynę zgłaszano zwiększoną pneumotoksyczność, która w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu.

Tlen
Podawanie tlenu podczas znieczulenia może skutkować zwłóknieniem płuc. Pacjenci, którzy byli leczeni bleomycyną są narażeni na zwiększone ryzyko pneumotoksyczności, gdy w trakcie operacji podawany jest im czysty tlen. Zaleca się zmniejszenie stężenia tlenu podczas operacji oraz w okresie pooperacyjnym.

Radioterapia
Równoczesne stosowanie radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności i działań niepożądanych dotyczących skóry. Uprzednia lub aktualnie prowadzona radioterapia klatki piersiowej jest istotnym czynnikiem zwiększającym częstość oraz nasilenie działania toksycznego na płuca.

Inne leki o działaniu pneumotoksycznym
Zwiększone ryzyko występowania pneumotoksyczności opisywano przy równoległym podawaniu innych leków oddziałujących toksycznie na płuca, takich jak karmustyna, mitomycyna C, cyklofosfamid i metotreksat.

Cyklosporyna i takrolimus
W przypadku równoległego podawania bleomycyny i cyklosporyny lub takrolimusu występuje nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

Interakcje farmaceutyczne
Roztworów bleomcyny nie należy mieszać z roztworami zawierającymi aminokwasy niezbędne, ryboflawinę, kwas askorbinowy, deksametazon, aminofilinę, furosemid, karindacylinę, sól sodową cefalotyny, terbutalinę, hydrokortyzon, karbenicylinę, nafcylinę, penicylinę benzylową, cefazolinę, metotreksat i mitomycynę, ze względu na niezgodności chemiczne, farmaceutyczne lub fizyczne. Nie należy także mieszać bleomycyny z substancjami zawierającymi w cząsteczce grupy sulfohydrylowe, ponieważ zmniejszają działanie bleomycyny, ani z roztworami zawierającymi dwu- i trójwartościowe kationy, ponieważ chelatują one cząsteczkę bleomycyny.
Nie mieszać bleomycyny z innymi lekami, oprócz zalecanego rozpuszczalnika i ewentualnie środkiem znieczulającym w przypadku podania i.m.

Działania niepożądane - Bleomycyna

Jak większość leków cytostatycznych, bleomycyna może powodować zarówno ostre jak i opóźnione działanie toksyczne. Do objawów ostrych należą: anoreksja, zmęczenie, nudności i gorączka.

Bardzo często: śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, nudności, wymioty, stan zapalny błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała, pigmentacja wiciowcowa, hipertrofia skóry, nadmierne rogowacenie, rumień, obrzęk koniuszków palców i w miejscach podatnych na nacisk, wysypka, rozstępy skórne, pęcherze, zmiany na paznokciach, łysienie.

Często: nadwrażliwość, reakcje idiosynkratyczne na leki, reakcje anafilaktyczne, gorączka.

Niezbyt często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość.

Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zawał serca, choroba wieńcowa, uszkodzenie naczyń krwionośnych, zaburzenia przepływu krwi w mózgu, stan zapalny naczyń krwionośnych w mózgu, po podaniu dojamowym: niedociśnienie, hiperpireksja, zgon.

Odnotowano również: parestezję, przeczulicę, niedociśnienie (u pacjentów ze zdiagnozowanym chłoniakiem Hodgkina leczonych dużymi dawkami początkowymi), niedrożność żylna, objaw Raynauda, twardzinę skóry, bóle mięśni i kończyn, plemniki o nieprawidłowej liczbie chromosomów, ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia.

Przedawkowanie
Ostre reakcje występujące po przedawkowaniu obejmują niskie ciśnienie tętnicze, gorączkę, podwyższone tętno i ogólne objawy wstrząsu. Brak specyficznego antidotum. Stosuje się leczenie objawowe z dokładnym monitorowaniem czynności płuc i parametrów hematologicznych. Przy powikłaniach ze strony układu oddechowego należy stosować leczenie glikokortykosteroidami i antybiotykami o szerokim spektrum działania. Reakcje płuc na przedawkowanie leku (zwłóknienie) zazwyczaj są nieodwracalne chyba, że zostaną zdiagnozowane w bardzo wczesnym stadium. Bleomycyna nie może być usunięta za pomocą dializy.

Ciąża i laktacja - Bleomycyna

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bleomycyny u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz działania farmakologicznego leku, można wnioskować o potencjalnym ryzyku wystąpienia anomalii zarodka i płodu. Leku nie należy zatem stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bleomycyną. Pacjenci zarówno płci męskiej jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży do 3. mies. po zakończeniu leczenia. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o istniejących zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować. Należy rozważyć możliwość poradnictwa genetycznego w przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia jak i po zakończeniu leczenia.

Nie wiadomo, czy bleomycyna lub jej metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Bleomycyna, jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią ze względu na możliwość wystąpienia bardzo szkodliwych skutków dla noworodka.

Dawkowanie - Bleomycyna

Bleomycyna może być podawana i.v., i.m., i.a., s.c., doopłucnowo, dootrzewnowo, lub we wstrzyknięciu bezpośrednio do guza. Zalecanym roztworem do przygotowania roztworów bleomycyny jest 0,9% roztwór chlorku sodu. W przypadku podania i.m., w celu uniknięcia bólu w miejscu wstrzyknięcia, do gotowego do podania roztworu można dodać środek miejscowo znieczulający (1% roztwór lidokainy). Dawkę dostosowuje się indywidualnie, w zależności od wskazania i drogi podania oraz stanu klinicznego i wieku pacjenta. Podczas stosowania bleomycyny w połączeniu z radioterapią zwiększa się ryzyko uszkodzenia błon śluzowych, z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki bleomycyny. Bleomycyna jest często stosowana jako jeden ze składników w schematach chemioterapii skojarzonej (np. w leczeniu raka płaskonabłonkowego, raka jądra oraz chłoniaka). W przypadku stosowania bleomycyny w leczeniu skojarzonym może nastąpić konieczność modyfikacji dawkowania.

Rak płaskonabłonkowy, rak jąder. We wstrzyknięciu i.m. lub i.v.: 10–15 tys. IU/m2 pc. 1–2 x/tydz. Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub w odstępach 3–4 tyg. aż do łącznej dawki skumulowanej 400 tys. IU. W infuzji i.v.: 10–15 tys. IU/m2 pc./d przez 6–24 h. w ciągu 4–7 (rak płaskokomórkowy) lub 5–6 (rak jąder) kolejnych dni w odstępach 3–4 tyg. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najbardziej charakterystycznym objawem pozwalającym określić indywidualną tolerancję pacjenta w odniesieniu do dawki maks.

Chłoniaki złośliwe. Początkowo 2 tys. IU, aby uniknąć reakcji anafilaktycznej. Jeśli w ciągu 4 h obserwacji nie wystąpią ostre reakcje anafilaktyczne, można podawać lek według zwykłego schematu dawkowania: 5–15 tys. IU 1–2 x/tydz. aż do całkowitej dawki 225 tys. IU.

Podawanie doopłucnowe. Po całkowitym opróżnieniu jamy opłucnej z płynu należy podać w monoterapii 60 tys. IU bleomycyny rozpuszczone w 100 ml 0,9% NaCl. Podanie leku można powtórzyć, jeśli to konieczne; przy ustalaniu dawki całkowitej należy wziąć pod uwagę, że wchłonięte zostanie ok. 45% dawki bleomycyny.

Zaburzenie czynności nerek
Nie ma wytycznych dotyczących szczegółowego dostosowywania dawkowania u osób z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dawkowanie w zwykłych odstępach czasu: klirens kreatyniny 10–50 ml/min – należy podawać 75% dawki zwykle stosowanej; klirens kreatyniny 0–10 ml/min – należy podawać 50% dawki zwykle stosowanej.

Osoby w podeszłym wieku
U osób w wieku podeszłym dawki należy zmniejszyć zgodnie z zarejestrowanymi materiałami producenta konkretnego preparatu bleomycyny.

Dzieci i młodzież
Podawanie bleomycyny u dzieci powinno odbywać się wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i w specjalistycznych ośrodkach. Dawkę należy ustalać na podstawie zalecanej dawki dla dorosłych i dostosować ją do powierzchni i masy ciała pacjenta.

Uwagi dla Bleomycyna

Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Niektóre działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i zmęczenie mogą wywierać pośredni wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Dawka
Dawkę leku wyraża się na 3 różne sposoby – w mg, jednostkach (U, podawanych w USP) i jednostkach międzynarodowych (IU, podawanych w Ph. Eur.).
Przyjmuje się, że 1 mg suchej substancji odpowiada przynajmniej 1500 IU, 1 U odpowiada 1000 IU. Jednak zaleca się, aby nie stosować tego przelicznika, ponieważ może to doprowadzić do przedawkowania, ze względu na różnice pomiędzy zależnościami mg–aktywność a mg–sucha masa substancji.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające bleomycyna

Bleomedac (proszek do przygotowania roztworu do wstrzykiwań)
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.
Poradnik świadomego pacjenta