Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Działanie - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Mechanizm działania
Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale witaminy K, powszechnie nazywa się czynnikami zespołu protrombiny. Koncentrat czynników zespołu protrombiny wytwarzany jest z osocza ludzkiego. Może zawierać dodatkowo białko C, białko S, małe ilości antytrombiny III i heparyny.Wyłączny ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszonego powstawania trombiny i skłonności do krwawień ze względu na zaburzenia powstawania fibryny i zaburzenia pierwotnej hemostazy. Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, w której dochodzi do zaburzeń krzepnięcia krwi z powodu zmniejszonego stężenia czynnika IX. Wyłączny niedobór czynnika II lub czynnika X w ciężkiej postaci prowadzi do skłonności do krwawień, podobnej do tej w klasycznej hemofilii. Nabyty niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K pojawia się w trakcie leczenia antagonistami witaminy K. W przypadku ciężkiego niedoboru, pojawia się skłonność do ciężkich krwawień, szczególnie do przestrzeni zaotrzewnowej lub w postaci krwawień domózgowych, rzadziej w postaci wylewów do mięśni lub stawów. Ciężka niewydolność wątroby także powoduje znaczące zmniejszenie stężeń czynników zespołu protrombiny, czego klinicznym następstwem jest skłonność do krwawień, która jest jednak zazwyczaj złożonym zjawiskiem, z uwagi na zachodzące jednocześnie wykrzepianie wewnątrznaczyniowe małego stopnia, małe stężenie płytek krwi, niedobór inhibitorów krzepnięcia i zaburzoną fibrynolizę.
Podanie egzogennych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i może chwilowo wyrównać zaburzenia procesu krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku czynników krzepnięcia.

Farmakokinetyka
t_1/2 czynnika II wynosi 40–60 h; t_1/2 czynnika VII – 3–5 h, czynnika IX – 16–30 h, a czynnika X – 30–60 h. Maks. stężenia wszystkich czynników pojawiały się w przedziale 3 h. Dystrybucja i metabolizm czynników zespołu protrombiny podanych w koncentracie są takie same jak czynników endogennych.

Wskazania do stosowania - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień w nabytym niedoborze czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak niedobór wywołany stosowaniem leków z grupy antagonistów witaminy K oraz w przypadku przedawkowania antagonistów witaminy K, kiedy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoborów.

Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu oczyszczonego, swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe.

Przeciwwskazania stosowania - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Występowanie niedoboru IgA z obecnością przeciwciał przeciwko IgA. Stwierdzona alergia na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Reakcje alergiczne
W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub typu anafilaktycznego, podawanie koncentratu czynników zespołu protrombiny należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie, które zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów.

Ograniczenia stosowania
U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. wywołanych leczeniem antagonistami witaminy K) koncentrat czynników zespołu protrombiny powinien być użyty w przypadku, kiedy konieczne jest szybkie wyrównanie niedoborów tych czynników, takich jak duże krwawienia lub pilny zabieg operacyjny. W innych przypadkach zredukowanie dawki leków antagonistów wit. K i/lub podanie witaminy K jest wystarczające.
U pacjentów z wrodzonym niedoborem któregokolwiek czynnika krzepnięcia z grupy zależnych od witaminy K, powinien być zastosowany swoisty czynnik krzepnięcia, o ile jest dostępny.

Nadkrzepliwość
U pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów wit. K może występować stan nadkrzepliwości, podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny może ten stan zaostrzyć. W przypadku DIC preparaty zawierające zespół protrombiny można stosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości.

Heparyna
Heparyna może wywoływać reakcje alergiczne i zmniejszać liczbę komórek krwi, co może wpłynąć na funkcjonowanie układu krzepnięcia. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiły reakcje alergiczne wywołane heparyną, powinni unikać stosowania leków zawierających heparynę.

Inhibitory czynników krzepnięcia
Leczenie substytucyjne może prowadzić do powstawania przeciwciał obecnych w układzie krążenia, hamujących działanie jednego lub więcej czynników ludzkiego kompleksu protrombiny. W przypadku pojawienia się tych inhibitorów zmniejsza się odpowiedź kliniczna. U pacjentów z przeciwciałami przeciw czynnikom podawanym w koncentracie były obserwowane reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia naczyniowe
U pacjentów z nabytymi jak i wrodzonymi niedoborami czynników zespołu protrombiny, leczonymi koncentratem tych czynników, szczególnie powtarzanymi dawkami, istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy lub DIC. Podczas stosowania koncentratu czynników zespołu protrombiny odnotowywano incydenty zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych i żylnych, w tym zawał serca, incydent mózgowo-naczyniowy (np. udar), zator tętnicy płucnej, a także DIC. Ryzyko to może być większe u chorych leczonych w izolowanym niedoborze czynnika VII, podczas gdy pozostałe czynniki, z dłuższymi t_1/2, mogą kumulować się do stężeń większych niż normalne. Pacjenci podczas leczenia ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny powinni być pod wnikliwą obserwacją w kierunku wystąpienia objawów DIC lub zakrzepicy. Ze względu na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozważyć korzyści leczenia i ryzyko powikłań oraz zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z chorobą wieńcową lub zawałem serca w wywiadzie, z chorobami wątroby, w postępowaniu przed- i pooperacyjnym, u noworodków oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub DIC lub równoczesnych niedoborach inhibitorów krzepnięcia. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z leczenia wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. Odwracanie działania antagonistów witaminy K naraża pacjentów na ryzyko zatorowo-zakrzepowe wynikające z choroby zasadniczej. Powrót do leczenia przeciwzakrzepowego powinien być dokładnie rozważony w możliwie najkrótszym czasie.

Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych
Do standardowych metod zapobiegania zakażeniom związanym z użyciem leków na bazie ludzkiej krwi lub osocza należą: selekcja dawców, skriningowe badanie dawców poszczególnych donacji oraz puli zbiorczej osocza na obecność swoistych markerów zakażeń oraz skuteczne metody inaktywacji lub usuwania wirusów w procesie wytwarzania. Pomimo tych zastosowania tych metod, nie wyklucza się całkowicie możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych wirusów i innych patogenów. Metody uważane za skuteczne dotyczą wirusów otoczkowych takich jak wirus HIV, wirus HBV i wirus HCV oraz bezotoczkowego wirusa HAV i parwowirusa B19. Zaleca się rozważenie zastosowania odpowiedniego szczepienia (przeciw WZW typu A i B), jeżeli pacjent regularnie lub wielokrotnie przyjmuje preparaty czynników zespołu protrombiny otrzymywane z ludzkiego osocza.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność koncentratu czynników zespołu protrombiny u dzieci i młodzieży nie zostały do tej pory ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania koncentratu czynników zespołu protrombiny w przypadku krwawień okołoporodowych z powodu niedoboru wit. K u noworodków. SmPC

Zawartość sodu
Koncentrat czynników zespołu protrombiny może zawierać sód w ilościach, które mogą być istotne dla osób kontrolujących zawartość tego pierwiastka w diecie.

Interakcje - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Antagoniści wit. K
Czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami witaminy K.

Badanie laboratoryjne krzepliwości
W przypadku wykonywania testów krzepnięcia wrażliwych na obecność heparyny, u pacjentów otrzymujących wysokie dawki czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, w otrzymanych wynikach testów należy uwzględnić dawkę heparyny zawartą w koncentracie czynników zespołu protrombiny.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać koncentratu czynników zespołu protrombiny z innymi preparatami, z wyjątkiem jałowej wody do wstrzykiwań, a do rekonstytucji i iniekcji stosować tylko zestawy dołączone do preparatu, ze względu na ryzyko niepowodzenia terapii w wyniku adsorpcji czynnika krzepnięcia na wewnętrznej powierzchni niektórych przyrządów do iniekcji, a także zmniejszenia skuteczności i tolerancji preparatu w przypadku zmieszania z innymi lekami.

Działania niepożądane - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych może się różnić, w zależności od konkretnego preparatu.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania koncentratu czynników zespołu protrombiny u dzieci i młodzieży.

Często: zakrzepica żył głębokich.

Niezbyt często: lęki, zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zator tętnicy płucnej, skurcz oskrzeli, krwioplucie, krwawienie z nosa, uczucie pieczenia w miejscu iniekcji, podwyższone stężenie D-dimerów, zwiększone stężenie trombiny we krwi, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zakrzepica na wewnętrznej powierzchni przyrządu do iniekcji.

Rzadko: reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne.

Bardzo rzadko: zwiększenie temperatury ciała.

Z nieznaną częstością (obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu): wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość, drżenia, zatrzymanie akcji serca, częstoskurcz, zapaść krążeniowa, niedociśnienie, duszność, niewydolność oddechowa, nudności, pokrzywka, wysypka, dreszcze.

Występuje ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny.

W pojedynczych przypadkach, po próbie indukcji immunotolerancji u pacjentów z hemofilią typu B, inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych, odnotowano wystąpienie zespołu nefrotycznego.

Z powodu zawartości heparyny w koncentratach czynników zespołu protrombiny, rzadko możliwe jest zaobserwowanie nagłego, wywołanego reakcją alergiczną, zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub poniżej 50% ich początkowej liczby (małopłytkowość typu II). U pacjentów, u których nie występowała wcześniej nadwrażliwość na heparynę, takie zmniejszenie liczby trombocytów może pojawić się 6–14 dni po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę takie zmniejszenie może wystąpić w ciągu kilku godzin. W przypadku jego wystąpienia należy niezwłocznie przerwać leczenie koncentratem czynników zespołu protrombiny u pacjentów wykazujących taką reakcję alergiczną. Pacjentom tym nie wolno podawać w przyszłości preparatów zawierających heparynę.

Przedawkowanie
Zastosowanie dużych dawek ludzkiego kompleksu protrombiny wiąże się z występowaniem przypadków zawału serca, DIC, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Dlatego w przypadku przedawkowania, zwiększa się ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych lub DIC.

Ciąża i laktacja - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Bezpieczeństwo stosowania zespołu protrombiny ludzkiej u kobiet w ciąży i w okresie laktacji nie zostało ustalone. Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach nie pozwalają na ocenę wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój dziecka po urodzeniu. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania preparatu u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Koncentrat czynników zespołu protrombiny powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań.

Dawkowanie - Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia.

Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia zaburzenia krzepnięcia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Dawkę i częstość podawania należy ustalać indywidualnie, regularnie monitorując poziom właściwych czynników krzepnięcia w osoczu pacjenta oraz stan kliniczny pacjenta. Odstępy między dawkami muszą uwzględniać różne t_1/2 poszczególnych czynników zespołu protrombiny. W przypadku większych interwencji chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonywanie badań układu krzepnięcia.

I.v. szybkość podania zależy od stosowanego preparatu; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych podczas leczenia antagonistami witaminy K. Dorośli. W ciężkich krwotokach lub przed zabiegami chirurgicznymi o dużym ryzyku krwawienia należy dążyć do normalizacji wskaźników krzepnięcia (wskaźnik Quicka 100%, INR 1,0). Obliczając dawką wykorzystuje się zależność: 1 j.m. czynnika IX/kg mc. zwiększa wartość wskaźnika Quicka o ok. 1%. Jeśli podawanie preparatu oparte jest na pomiarze INR, dawka jest uzależniona od wartości INR przed rozpoczęciem leczenia i od oczekiwanego INR, a także masy ciała pacjenta. Jeżeli INR wynosi 2,0–3,9 podaje się ilość leku zawierającą 25 j.m./kg mc. czynnika IX, INR 4,0–6,0 – 35 j.m./kg mc., >6,0 – 50 j.m./kg mc. W przypadku pacjentów >100 kg mc. maks. pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2500 j.m. czynnika IX dla INR 2,0–3,9, 3500 j.m. czynnika IX dla INR 4,0–6,0 oraz 5000 j.m. dla INR >6,0. Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie INR, ponieważ skuteczność i czas działania leku mogą się różnić u poszczególnych pacjentów. Normalizacja zaburzeń hemostazy spowodowanych stosowaniem antagonistów witaminy K jest zwykle osiągana w ciągu ok. 30 min po wstrzyknięciu i trwa ok. 6–8 h. Efekt działania wit. K podanej jednocześnie występuje zwykle w przeciągu 4–6 h, zatem, zwykle nie jest wymagane ponowne podawanie ludzkiego kompleksu protrombiny, gdy podano witaminę K.

Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych we wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Dorośli. Dawkę oblicza się wykorzystując ustalone doświadczalnie zwiększenie aktywności konkretnego czynnika w osoczu po podaniu 1 j.m. tego czynnika w koncentracie czynników zespołu protrombiny, stosując wzór: wymagana liczba j.m. = masa ciała [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika [j.m./ml] x odwrotność szacowanej wartości odzysku [ml/kg]. Jeśli znana jest indywidualna wartość odzysku, to należy użyć jej do obliczeń. Szczegółowe informacje, wraz ze spodziewanymi wzrostami aktywności czynników zespołu protrombiny, ustalonymi w oparciu o badania kliniczne – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W celu korekty INR nie ma konieczności przekraczania dawki 50 j.m./kg mc. Jeśli nasilenie krwawienia wymaga większych dawek, należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści.

Uwagi dla Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu koncentratu czynników zespołu protrombiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeczytaj też artykuły

• Skazy krwotoczne

Preparaty na rynku polskim zawierające czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X (koncentrat czynników zespołu protrombiny)