Topotekan

Działanie - Topotekan

Mechanizm działania
Półsyntetyczna pochodna kamptotecyny – inhibitor topoizomerazy I, która zmniejsza napięcie torsyjne DNA przez indukowanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici. Działa cytotoksycznie. Łącząc się z kompleksem topoizomeraza I–DNA, topotekan uniemożliwia odtwarzanie wiązań w miejscach pęknięć i uszkadza strukturę podwójnych łańcuchów DNA.

Farmakokinetyka
Lek wiąże się z białkami osocza w 35%. Pierścień laktonowy topotekanu podlega odwracalnej hydrolizie, która zależy od pH. Aktywność farmakologiczną zachowuje forma laktonowa związku. Forma pierścieniowa dominuje w środowisku o pH 4, natomiast w fizjologicznym pH zwiększa się odsetek formy powstającej przez otwarcie pierścienia i utworzenie odpowiedniego hydroksykwasu. W metabolizmie topotekanu mniejsze znaczenie ma powstawanie pochodnej N-demetylowej. Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji topotekanu. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 2–3 h. Ok. 50% dawki leku wydalane jest z moczem, 20% – z kałem. Średnia wartość klirensu osoczowego topotekanu u mężczyzn jest o ok. 24% większa niż u kobiet. Klirens osoczowy topotekanu u chorych z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) zmniejsza się do ok. 67% wartości u pacjentek z prawidłową czynnością nerek, t_1/2 zwiększa się o 14%, a u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 20–39 ml/min) klirens osoczowy zmniejsza się do ok. 34% przy jednoczesnym wydłużeniu t_1/2 do 4,9 h. W tej grupie chorych konieczne jest dostosowanie dawki. W przypadku niewydolności wątroby (stężenia bilirubiny 1,5–10 mg/100 ml) klirens topotekanu zmniejsza się do ok. 67%, a t_1/2 zwiększa się o ok. 30%. Brak wystarczających badań dotyczących farmakokinetyki topotekanu u dzieci i młodzieży. Topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo.

Wskazania do stosowania - Topotekan

Monoterapia.
Rak jajnika
Rak jajnika z przerzutami u chorych, u których chemioterapia I lub II rzutu okazała się nieskuteczna.
Rak płuca
Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca u osób, u których ponowne zastosowanie chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie.

Leczenie skojarzone z cisplatyną.
Rak szyjki macicy
Rak szyjki macicy nawracający po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długiego okresu bez leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Topotekan

Ciężka nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie upośledzenie czynności szpiku przed pierwszym cyklem chemioterapii, ciąża, okres karmienia piersią.

Rezerwa szpikowa
Topotekan może być podawany wyłącznie osobom z odpowiednią rezerwą szpikową, u których liczba neutrofilów przed rozpoczęciem leczenia wynosi ≥1500/µl, a płytek krwi ≥100 000/µl. Należy regularnie kontrolować morfologię krwi z obrazem odsetkowym.

Małopłytkowość
Podczas leczenia topotekanem w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną istnieje zwiększone zagrożenie wystąpienia małopłytkowości; należy o tym pamiętać podczas leczenia chorych zagrożonych krwawieniem związanym z obecnością guza.

Osoby w złym stanie ogólnym
U osób w ciężkim stanie ogólnym częstość występowania niektórych działań niepożądanych może być większa, a skuteczność leczenia mniejsza.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie zaleca się stosowania u osób z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny 1,5–10 mg/dl) podczas stosowania topotekanu w dawce 1,5 mg/m² pc. podawanej przez 5 dni co 3 tyg. obserwowano zmniejszenie klirensu leku.

Genotoksyczność
Topotekan wykazuje właściwości genotoksyczne, w związku z czym może być uważany za potencjalny karcinogen.

Interakcje - Topotekan

Enzymy cytochromu P-450
Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi ani nie wpływa na ludzkie enzymy cytoplazmatyczne (oksydaza ksantynowa, dihydropirymidyna).

Granisetron, ondansetron, morfina, kortykosteroidy
Granisetron, ondansetron, morfina i kortykosteroidy nie wpływają na farmakokinetykę topotekanu. W celu poprawy tolerancji chemioterapii skojarzonej topotekanem z innymi lekami konieczne może być zmniejszenie dawki wszystkich leków.

Cisplatyna, karboplatyna
Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna są podawane w 1. dniu stosowania topotekanu, należy zmniejszyć dawki leków w celu poprawy tolerancji.

Działania niepożądane - Topotekan

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (w tym zapalenie okrężnicy, niekiedy zakończone zgonem), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, anoreksja, zapalenie błon śluzowych, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle brzucha, łysienie, gorączka, osłabienie, zmęczenie, zakażenie.

Często: reakcje nadwrażliwości (w tym osutka), hiperbilirubinemia, świąd, złe samopoczucie, posocznica.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Bardzo rzadko wynaczynienie. Ponadto może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc.

Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste antidotum. Objawami przedawkowania mogą być: zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych.

Ciąża i laktacja - Topotekan

Kategoria D. Topotekan podawany kobietom w ciąży może wykazywać działanie letalne na zarodek i powodować uszkodzenie płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn należy poinformować o konieczności stosowania podczas leczenia skutecznych metod antykoncepcji.

W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.

Dawkowanie - Topotekan

I.v. w trwającym 30 min wlewie.

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca
1,5 mg/m² pc./d przez 5 kolejnych dni co 3 tyg., licząc od 1. dnia cyklu; jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. . Przed pierwszym podaniem topotekanu liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi 100 × 10⁹/l. Lek można podać ponownie po zwiększeniu się liczby granulocytów do 1 × 10⁹/l oraz liczby płytek krwi 100 × 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny – 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeżeli jest to konieczne). U pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 × 10⁹/l) trwającą ≥7 dni lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką albo infekcją bądź pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy stosować 1,25 mg/m² pc./d (w razie potrzeby kolejna dawka 1 mg/m² pc./d) lub w celu utrzymania stosowanej dawki podawać G-CSF od 6. dnia cyklu (jeżeli neutropenia nie ustępuje, należy zmniejszyć dawki). Dawkę należy również zmniejszyć, jeżeli liczba płytek krwi jest <25 × 10⁹/l.

Rak szyjki macicy
0,75 mg/m² pc./d w dniach 1., 2. i 3.; cisplatynę podaje się po podaniu topotekanu, w 1. dniu, w dawce 50 mg/m² pc./d. Schemat ten powtarza się co 21 dni przez 6 cykli lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki topotekanu można podać, jeżeli liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi ≥1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/l, a stężenie Hb ≥9 g/l. W razie wystąpienia neutropenii z gorączką (liczba granulocytów obojętnochłonnych <1 × 10⁹/l, temp. ciała ≥38°C) należy zmniejszyć dawkę o 20% do 0,6 mg/m² pc./d podczas kolejnych cykli terapii lub alternatywnie podać G-CSF od 4. dnia kolejnego cyklu (co najmniej 24 h po podaniu topotekanu). Jeśli pomimo podania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, należy zmniejszyć dawkę o dalsze 20% – do 0,45 mg/m² pc./d. W razie zmniejszenia liczby płytek krwi <10 × 10⁹/l należy zmniejszyć dawkę o 20% – do 0,6 mg/m² pc./d podczas kolejnych cykli terapii. Zaburzenia czynności nerek. Monoterapia. U osób z klirensem kreatyniny 20–39 ml/min stosować dawkę 0,75 mg/m² pc./d przez 5 kolejnych dni, z klirensem kreatyniny <20 ml/min – brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawki; w skojarzeniu z cisplatyną lek stosowano w badaniach jedynie u chorych ze stężeniem kreatyniny ≤1,5 mg/dl; w przypadku większych stężeń kreatyniny i zaprzestania terapii cisplatyną należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących monoterapii topotekanem w raku szyjki macicy.

Uwagi dla Topotekan

W razie utrzymywania się osłabienia i zmęczenia po podaniu topotekanu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.

Warunki przechowywania, sposób podawania
Sporządzony roztwór można przechowywać 12 h w temp. pokojowej lub 24 h w temp. 2–8°C. Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.Wymioty
Stosowanie topotekanu wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze podanie deksametazonu.

Przeczytaj też artykuły

• Rak płuca

Preparaty na rynku polskim zawierające topotekan