medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Pozbawiony działania cytotoksycznego karbaminian fluoropirymidyny będący prekursorem 5-fluorouracylu (5-FU). Enzymem odpowiedzialnym za ostateczną konwersję cząsteczki do 5-FU jest fosforylaza tymidynowa (ThyPase) występująca w tkance nowotworowej, a także, choć w mniejszym stężeniu, w prawidłowych tkankach. Metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje upośledzenie syntezy DNA. Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU.
Farmakokinetyka
Kapecytabina po podaniu p.o. wchłania się szybko i w dużym stopniu; następnie jest przekształcana w metabolity: 5`-deoksy-5-fluorocytydynę (5`-DFCR) i 5`-deoksy-5-fluorourydynę (5`-DFUR). Farmakokinetyka leku jest nieliniowa; zmniejszenie dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. tmax dla kapecytabiny, 5`-DFCR, 5`-DFUR, 5-FU i FBAL wynoszą odpowiednio 1,5 h, 2,0 h, 2,0 h, 2,0 h, 3,34 h. Kapecytabina, 5`-DFCR i 5`-DFUR i 5-FU wiążą się odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10% z białkami osocza. Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5`-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5`-DFUR pod wpływem deaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5`-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Ta sekwencyjna enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do zwiększenia stężenia leku w tkance nowotworowej. W przypadku nowotworów litych jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu nowotworu. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie nowotworów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu z otaczającymi tkankami po podaniu p.o. wynosi 3,2 (0,9–8). Stosunek stężenia 5-FU w nowotworze do stężenia w surowicy wynosi 21,4 (3,9–59,9), podczas gdy dla tkanek zdrowych i surowicy wynosi 8,9 (3–25,8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się 4-krotnie większa w tkance pierwotnych nowotworów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu nowotworu jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie metabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD) do nieaktywnych metabolitów: dihydro-5-fluorouracylu (FUH2), kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA) i alfa-fluoro-beta-alaniny (FBAL). Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny. t1/2 kapecytabiny, 5`-DFCR, 5`-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85 h; 1,11 h; 0,66 h; 0,76 h i 3,23 h. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie z moczem.
Rak okrężnicy
Leczenie uzupełniające po operacji raka okrężnicy w stadium III.
Rak jelita grubego i odbytnicy
Leczenie chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami.
Rak żołądka
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny.
Rak piersi
W skojarzeniu z docetakselem leczenie miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego zawierającego antracykliny.
Monoterapia miejscowo zaawansowanego albo uogólnionego raka piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami opartymi na antracyklinach lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.
Ciężkie i nietypowe odczyny na leczenie pochodnymi fluoropirymidyny w wywiadzie, nadwrażliwość na kapecytabinę, fluorouracyl lub którykolwiek składnik preparatu, niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD), ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość, ciężka niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ciąża, okres karmienia piersią; nie stosować u chorych leczonych sorywudyną lub jej analogami, np. brywudyną; stosując kapecytabinę w leczeniu skojarzonym, należy również uwzględnić przeciwwskazania do stosowania leku podawanego w skojarzeniu.
Biegunka
Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity; można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). W przypadku wystąpienia nasilonej biegunki (2.–4. stopień wg NCIC CTC) konieczne może być zmniejszenie dawki. Podczas leczenia należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia, w razie jego wystąpienia należy je odpowiednio korygować; w przypadku odwodnienia ≥2. stopnia należy przerwać podawanie kapecytabiny do czasu jego ustąpienia; po wznowieniu leczenia konieczna może być modyfikacja dawkowania.
Zespół dłoniowo-podeszwowy
W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) 2. lub 3. stopnia należy przerwać leczenie kapecytabiną do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1.; w przypadku zespołu 3. stopnia kolejne dawki leku należy zmniejszyć.
Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności
Należy zachować szczególną ostrożność u chorych z ciężką chorobą serca, zaburzeniami rytmu serca, chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, chorych z uprzednio stwierdzaną hipo- lub hiperkalcemią, chorych z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: przerzutami do OUN, neuropatiami, chorych na cukrzycę lub z zaburzeniami elektrolitowymi.
Niewydolność wątroby
Zachować ostrożność i monitorować chorych z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Należy przerwać leczenie w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy lub zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy.
Niewydolność nerek
U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek działania niepożądane 3. i 4. stopnia występują częściej niż w populacji ogólnej.
Dzieci
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci.
Niedobór DPD
Chorych z rozpoznanym niedoborem DPD nie powinno się leczyć kapecytabiną; u chorych z nierozpoznanym wcześniej niedoborem aktywności DPD leczonych kapecytabiną, mogą wystąpić zagrażające życiu objawy toksyczności.
Objawy toksyczności
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2–4 stopnia leczenie należy niezwłocznie przerwać do czasu ustąpienia obserwowanego objawu toksyczności. Decyzję o odstawieniu leku na stałe należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, czasu pojawienia się, czasu trwania i stopnia ciężkości obserwowanych objawów toksyczności.
Powikłania okulistyczne
Pacjentów, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinno się starannie kontrolować w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki; w razie konieczności należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować leku u chorych z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Substraty izoenzymu CYP2C9
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu CYP2C9.
Pochodne kumaryny
Kapecytabina może wywołać zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia u chorych przyjmujących pochodne kumaryny; podczas równoległego stosowania należy monitorować parametry krzepnięcia i odpowiednio zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.
Fenytoina
W trakcie jednoczesnego leczenia fenytoiną i kapecytabiną może dojść do zwiększenia stężenia fenytoiny w surowicy; należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy.
Kwas foliowy, interferon alfa-2a
Kwas foliowy może nasilać toksyczność kapecytabiny; w przypadku równoczesnego stosowania maks. dawka tolerowana kapecytabiny podawanej w schemacie z przerwami wynosi 2000 mg/m2 pc./d. Podobnie, w przypadku równoczesnego stosowania z interferonem alfa-2a maks. dawka tolerowana kapecytabiny podawanej w schemacie z przerwami wynosi 2000 mg/m2 pc./d.
Sorywudyna
Kapecytabiny nie wolno stosować w skojarzeniu z sorywudyną lub jej pochodnymi, np. brywudyną ze względu na hamowanie dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę, co prowadzi do zwiększonej toksyczności pochodnych fluoropirymidyny i może prowadzić do zgonu.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek glinu lub magnezu powodują niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i 5`-DFCR w surowicy.
Allopurynol
Allopurynol może zmniejszać skuteczność 5-FU i należy unikać jego równoległego stosowania z kapecytabiną.
Radioterapia
Maks. tolerowana dawka kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z radioterapią w schemacie przerywanym lub ciągłym w leczeniu raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m2 pc./d.
Oksaliplatyna i bewacyzumab
Nie stwierdzono interakcji z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
Posiłek
Spożycie posiłku zmniejsza wchłanianie kapecytabiny, ponieważ jednak wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o podawanie w ciągu 30 min po posiłku, zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku.
Podczas monoterapii najczęściej zgłaszano dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zespół dłoniowo-podeszwowy, zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń ze strony nerek u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepicę i zatorowość.
Bardzo często stwierdzano jadłowstręt, biegunkę, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zmęczenie, astenię.
Często występowały: zakażenia wirusem opryszczki, zapalenie nosogardzieli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, depresja, bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka, zakrzepowe zapalenie żył, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, wyciek z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w nadbrzuszu, niestrawność, wzdęcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, luźne stolce, hiperbilirubinemia, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, osutka, utrata włosów, rumień, suchość skóry, świąd, przebarwienie skóry, osutka plamista, ograniczone łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci, bóle kończyn, pleców, stawów, gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej.
Niezbyt często (ciężkie i zagrażające życiu działania niepożądane o nasileniu 3.–4. stopnia lub działania niepożądane istotne klinicznie): posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, migdałków, gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenia grzybicze, inne zakażenia, ropień zęba, tłuszczak, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR, wydłużenie czasu protrombinowego, nadwrażliwość, cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia, stan splątania, napady paniki, przygnębienie, osłabienie libido, afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie, zawroty głowy, bóle uszu, niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, tachykardia zatokowa, uczucie kołatania serca, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, punkcikowate wybroczyny, niedociśnienie, uderzenia gorąca, uczucie zimna obwodowych części ciała, zatorowość płucna, odma, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa, niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w podbrzuszu, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w brzuchu, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie okrężnicy, obecność krwi w stolcu, żółtaczka, owrzodzenie skóry, pęcherze, wysypka, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku, obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni, wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, krwawienie z dróg rodnych, obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, wzrost temperatury ciała.
Po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono dodatkowe poważne działania niepożądane: zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki, migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia, skurcz naczyń krwionośnych, niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty skórny. Szczegółowe dane dotyczące działań niepożądanych podczas stosowania leku w monoterapii lub leczeniu skojarzonym – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Przedawkowanie
Do objawów ostrego przedawkowania należą: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwawienia i upośledzenie czynności szpiku kostnego. Leczenie objawowe.
Kategoria D. Lek może powodować uszkodzenie płodu. Nie stosować w ciąży. Podczas stosowania leku u kobiet w okresie rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego, zaleca się przerwanie karmienia piersią w przypadku konieczności stosowania kapecytabiny.
P.o. Tabletki należy przyjmować do 30 min po posiłku, popijając wodą. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów nasilonej nietolerancji leku.
Monoterapia.
W raku okrężnicy, okrężnicy i odbytnicy oraz miejscowo zaawansowanym raku piersi lub raku piersi z przerzutami 1250 mg/m2 pc. 2 ×/d przez 14 dni, a następnie 7 dni przerwy. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III należy prowadzić przez 6 mies.
Leczenie skojarzone.
W raku okrężnicy oraz raku żołądka początkowo 800–1000 mg/m2 pc. 2 ×/d przez 14 dni, a następnie 7 dni przerwy lub 625 mg/m2 pc. 2 ×/d bez przerw. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III należy prowadzić przez 6 mies.
W raku piersi w skojarzeniu z docetakselem początkowo 1250 mg/m2 pc. 2 ×/d przez 14 dni, następnie 7 dni przerwy. Docetaksel podaje się we wlewie i.v. trwającym 1 h i powtarza się co 3 tyg.
Toksyczne działanie może być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i/lub modyfikację dawkowania – przerwę w leczeniu lub zmniejszenie dawki. Szczegółowe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku toksyczności, u osób z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby oraz osób w podeszłym wieku – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Kapecytabina może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności, wpływając negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.
Sposób stosowania leku
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
