Lopinawir + rytonawir (opis profesjonalny)

Działanie - Lopinawir + rytonawir

Mechanizm działania
Lopinawir hamuje proteazy HIV-1 i HIV-2, przez co zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol, skutkiem czego powstają niedojrzałe, niezdolne do zakażania cząstki wirusa. In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, która ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Zmniejszona wrażliwość fenotypowa na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy związana była z mutacjami w 11 miejscach genu proteazy.

Farmakokinetyka
Pokarm zawierający tłuszcz zwiększa dostępność biologiczną lopinawiru w postaci zawiesiny doustnej, dlatego lek w tej postaci należy przyjmować z posiłkiem; podanie leku w postaci tabletek z posiłkiem bogatotłuszczowym lub na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami c_max i AUC, dlatego lek w tej postaci można przyjmować niezależnie od posiłków. Stężenie maks. w stanie stacjonarnym występuje ok. 4 h po podaniu. Lopinawir w 98–99% wiąże się z białkami osocza. Jest prawie całkowicie metabolizowany przez izoenzym CYP3A, głównie w reakcji utleniania. W celu zahamowania metabolizmu lopinawiru i zwiększenia jego stężenia w osoczu stosuje się go w skojarzeniu z rytonawirem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach. Lopinawir wydalany jest głównie z kałem i w małym stopniu z moczem. t_1/2 wynosi ok. 5–6 h. Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u osób starszych oraz z niewydolnością nerek; przypuszcza się, że prawdopodobieństwo zmniejszenia klirensu leku u osób z niewydolnością nerek jest znikome. U osób z umiarkowaną lub niewielką niewydolnością wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru, prawdopodobnie pozbawione znaczenia klinicznego.

Wskazania do stosowania - Lopinawir + rytonawir

Leczenie zakażenia HIV-1
Leczenie skojarzone dorosłych i dzieci w wieku 14 dni i starszych zakażonych HIV-1. W przypadku osób zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej inhibitorami proteazy, wybór leku powinien się opierać na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie przeprowadzonego w przeszłości leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Lopinawir + rytonawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężka niewydolność wątroby.

Leki, których klirens w dużym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A4
Równoległe stosowanie z lekami, których klirens w dużym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A4, a zwiększenie ich stężenia we krwi może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem działaniami niepożądanymi (m.in.: astemizol, ranolazyna, kwas fusydowy, neratynib, wenetoklaks, kolchicyna, terfenadyna, lurazydon, kwetiapina, elbaswir/grazoprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez niego, lowastatyna, simwastatyna, lomitapid, awanafil, sildenafil, wardenafil, midazolam p.o., triazolam, cisapryd, pimozyd, amiodaron, dronedaron, alkaloidy sporyszu) jest przeciwwskazane; nie należy stosować lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z tymi lekami.

Leki zmniejszające stężenia lopinawiru w osoczu
Nie stosować równolegle leków mogących osłabiać działanie lopinawiru poprzez zmniejszenie jego stężeń w osoczu (m.in. apalutamid, preparaty dziurawca).

Substancje pomocnicze
Stosowanie leku w postaci roztworu doustnego jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 14 dni, kobiet w ciąży, osób z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u osób z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby, lek jest przeciwwskazany do stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U chorych na WZW B lub C poddawanych leczeniu skojarzonemu lekami przeciwretrowirusowymi występuje zwiększone ryzyko ciężkich i/lub zakończonych zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby; u osób z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i monitorować czynność wątroby, a w razie pojawienia się oznak nasilenia choroby przerwać leczenie czasowo lub całkowicie odstawić lek. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.

Zaburzenia czynności nerek
Lopinawir i rytonawir w niewielkim stopniu są wydalane przez nerki, dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u osób z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą usuwane z organizmu w trakcie dializoterapii.

Hemofilia
Istnieją doniesienia o przypadkach zwiększonego krwawienia u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy, niektórym osobom podawano dodatkowe dawki czynnika VIII, u ponad połowy chorych leczenie kontynuowano lub wznowiono.

Zapalenie trzustki
W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zapalenia trzustki lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy rozważyć możliwość wystąpienia zapalenia trzustki, a w razie jego rozpoznania zaprzestać podawania lopinawiru.

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
U chorych z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów (np. zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci); należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę i w razie konieczności wdrożyć właściwe leczenie.

Martwica kości
Chociaż etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, duża wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u osób z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałej, złożonej terapii przeciwretrowirusowej; należy poradzić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem w przypadku bólu lub sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odstępu PR
Wykazano, że lopinawir z rytonawirem mogą powodować u części zdrowych dorosłych niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. W przypadku pacjentów z chorobą serca, stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. werapamil lub atazanawir) przyjmujących lopinawir z rytonawirem rzadko informowano o wystąpieniu bloku przedsionkowo-komorowego II° lub III°; należy zachować ostrożność stosując lek w tej grupie chorych.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. W przypadku zwiększenia stężenia lipidów, zmiany te mogą w niektórych przypadkach wynikać ze sposobu leczenia, podczas gdy w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na takie powiązanie. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Inne
Lopinawir z rytonawirem nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wiremii za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka; należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. U osób leczonych lopinawirem z rytonawirem nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.

Interakcje z innymi lekami
Lopinawir oraz często podawany z nim rytonawir są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450, dlatego mogą zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem tego izoenzymu, a w konsekwencji nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane.
Równoległe stosowanie inhibitorów proteazy z bedakiliną może zwiększać narażenie na bedakilinę oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych; należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, a jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność; zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz.
Jednoczesne podawanie delamanidu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc; jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.
U osób leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A istnieje ryzyko wystąpienia zagrażających życiu interakcji leków; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby.
Nie zaleca się równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem z następującymi lekami: tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, riocyguatem, worapaksarem, kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych, salmeterolem, rywaroksabanem. Nie zaleca się również równoległego stosowania z atorwastatyną; jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Ostrożność należy także zachować oraz rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli lopinawir z rytonawirem jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.
Należy zachować szczególną ostrożność stosując sildenafil lub tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji u osób przyjmujących lopinawir z rytonawirem, ponieważ może wystąpić znaczne zwiększenie stężeń inhibitorów PDE-5 i nasilenie ich działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu. Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu oraz sildenafilu w leczeniu nadciśnienia płucnego z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane.
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem i leków, powodujących wydłużenie odstępu QT, takich jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. W wyniku interakcji może dojść do zwiększenia stężenia tych leków i nasilenia ich działań niepożądanych na serce.
Nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem równolegle z ryfampicyną, ponieważ ryfampicyna może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru i istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Odpowiednie stężenie lopinawiru z rytonawirem można uzyskać zwiększając ich dawkę, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy, należy zatem unikać równoleglego stosowania tych leków, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem i glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak flutykazon, budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.

Substancje pomocnicze zawarte w leku w postaci roztworu doustnego
Glikol propylenowy – niemowlęta, małe dzieci, osoby z zaburzeniem czynności nerek lub zmniejszoną zdolnością metabolizowania tej substancji (np. osoby pochodzenia azjatyckiego), powinni być poddani stałej obserwacji w celu wykrycia ewentualnych reakcji niepożądanych, takich jak drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza. Alkohol – może być szkodliwy u osób z chorobą wątroby, alkoholizmem, padaczką, uszkodzeniem lub chorobą mózgu oraz u kobiet w ciąży oraz u niemowląt i dzieci, a ponadto może modyfikować lub nasilać działanie innych leków. Ze względu na zawartość alkoholu, roztworu doustnego nie zaleca się podawania za pomocą cewników do karmienia wykonanych z poliuretanu. Fruktoza – zachować ostrożność u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Glicerol – może wywoływać bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe w przypadku przedawkowania. Polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 40 – może w przypadku przedawkowania powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Potas – należy również zwrócić uwagę pacjentów stosujących dietę ubogopotasową na zawartość tego pierwiastka w preparacie.

Interakcje - Lopinawir + rytonawir

Leki metabolizowane przez CYP3A4
Lopinawir jest inhibitorem izoenzymu CYP3A cytochromu P-450, dlatego może wpływać na stężenia innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym, zwiększając ich stężenie we krwi, a w konsekwencji nasilając lub wydłużając ich działanie i nasilając działania niepożądane. W dawkach leczniczych nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 i CYP1A2. In vivo wykazano, że lopinawir z rytonawirem indukują swój własny metabolizm oraz zwiększają biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P-450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym; może to spowodować zmniejszenie w osoczu stężeń tych leków podawanych jednocześnie oraz ich skuteczności.

Stawudyna, lamiwudyna
Stawudyna i lamiwudyna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.

Zydowudyna, abakawir
Lopinawir z rytonawirem może zmniejszać stężenie zydowudyny i abakawiru w osoczu, choć znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane.

Tenofowir
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie tenofowiru w osoczu (obserwowano zwiększenie AUC o 32% i c_min o 51%, c_max pozostawało bez zmian); stężenie lopinawiru nie zmieniało się w przypadku równoległego podawania. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą powodować nasilenie działań niepożądanych, w tym zaburzeń czynności nerek.

Efawirenz
W przypadku podawania lopinawiru z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) równolegle z efawirenzem (600 mg 1 ×/d) AUC, c_max i c_min lopinawiru zmniejszały się odpowiednio o 20%, 13% i 42%. Po podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 500/125 mg 2 ×/d równolegle z efawirenzem (600 mg 1 ×/d) stężenia lopinawiru w osoczu były zbliżone do osiąganych po podaniu leku w dawce 400/100 mg 2 ×/d bez efawirenzu. Jeśli lopinawir z rytonawirem są stosowane w skojarzeniu z efawirenzem, dawkę należy zwiększyć do 500/125 mg 2 ×/d; nie należy zmieniać dawkowania na 1 ×/d.

Newirapina
W przypadku podawania lopinawiru z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) równolegle z newirapiną (200 mg 2 ×/d) AUC, c_max i c_min lopinawiru zmniejszały się odpowiednio o 27%, 19% i 51%..W przypadku równoległego stosowania, dawkę lopinawiru z rytonawirem należy zwiększyć do 500/125 mg 2 ×/d; nie należy zmieniać dawkowania na 1 ×/d.

Etrawiryna
Lopinawir z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) powodowały zmniejszenie AUC, c_max i c_min równolegle podawanej etrawiryny odpowiednio o 35%, 30% i 40%; etrawiryna powodowała zmniejszenie c_min lopinawiru o 20%, natomiast AUC i c_max pozostawały niezmienione. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Rylpiwiryna
W przypadku równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem i rylpiwiryny AUC, c_min i c_max rylpiwiryny zwiększały się odpowiednio o 52%, 74% i 29%, zaś c_min lopinawiru zmniejszało się o 11%, zaś AUC i c_max pozostawały niezmienione; nie ma konieczności modyfikowania dawkowania.

Marawirok
Lopinawir z rytonawirem zwiększały AUC i c_max marawiroku odpowiednio o 295% i 97%; w przypadku leczenia skojarzonego dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg 2 ×/d.

Raltegrawir
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w przypadku leczenia skojarzonego lopinawirem z rytonawrem oraz raltegrawirem.

Fosamprenawir
Lopinawir z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) stosowany równolegle z fosamprenawirem z rytonawirem (700/100 mg 2 ×/d) powodowały istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru w osoczu. Zwiększenie dawki fosamprenawiru (1400 mg 2 ×/d) z jednoczesnym zmniejszeniem dawki lopinawiru z rytonawirem (533/133 mg 2 ×/d) powodowało nasilenie działań niepożądanych, bez zwiększenia działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.

Indynawir
Lopinawir z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) powodowały 3,5-krotne zwiększenie c_min indynawiru podawanego w dawce 600 mg 2 ×/d w porównaniu z indynawirem w dawce 800 mg 3 ×/d w monoterapii, AUC pozostawało niezmienione, zmniejszeniu ulegało c_max. Stężenia lopinawiru pozostawały bez zmian. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania, uwzględniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tych leków w przypadku skojarzonego leczenia.

Sakwinawir
W przypadku równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem oraz sakwinawiru nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Typranawir z rytonawirem
Typranawir z rytonawirem (500/100 mg 2 ×/d) zmniejszał AUC, c_max i c_min lopinawiru odpowiednio o 55%, 47% i 70%; nie zaleca się równoległego stosowania.

Omeprazol, ranitydyna
Stężenia omeprazolu (40 mg 1 ×/d) i ranitydyny (pojedyncza dawka 150 mg) nie zmieniały się pod wpływem równolegle przyjmowanego lopinawiru z rytonawirem; omeprazol nie wpływał na stężenie lopinawiru w osoczu; nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Alfuzosyna
W przypadku równoległego stosowania należy spodziewać się zwiększenia stężenia alfuzosyny w osoczu i nasilenia jej działań niepożądanych, w tym niedociśnienia; równoległe stosowanie lopinawiru z rytonawirem i alfuzosyny jest przeciwwskazane.

Fentanyl
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenia fentanylu w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych; w przypadku równoległego stosowania należy monitorować działania niepożądane fentanylu, zwłaszcza depresję oddechową i sedację.

Ranolazyna, amiodaron, dronedaron
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie ranolazyny, amiodaronu i dronedaronu; równoległe podawanie jest przeciwwskazane.

Digoksyna
Lopinawir z rytonawirem działają hamująco na glikoproteinę P (P-gp), co może skutkować zwiększeniem stężenia w osoczu równolegle stosowanej digoksyny; z upływem czasu, na skutek indukcji P-gp, działanie to ulega osłabieniu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru z rytonawirem i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lopinawir z rytonawirem osobom już stosującym digoksynę, ponieważ nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P-gp może istotnie zwiększyć stężenia digoksyny, natomiast rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących lopinawir z rytonawirem prawdopodobnie spowoduje mniejsze zwiększenie stężeń digoksyny.

Leki przeciwarytmiczne
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenia w osoczu takich leków przeciwarytmicznych jak: beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna; zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń osoczowych tych leków.

Klarytromycyna
Lopinawir z rytonawirem mogą w umiarkowany sposób zwiększać stężenie osoczowe klarytromycyny; zachować ostrożność u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, a u osób z klirensem kreatyniny <30 ml/min rozważyć zmniejszenie dawki antybiotyku.

Abemacyklib
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie abemacyklibu w surowicy; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli takie leczenie jest konieczne – monitorować działania niepożądane.

Apalutamid
W przypadku równoległego podawania apalutamidu (silny induktor CYP3A4) i lopinawiru z rytonawirem (inhibitory CYP3A) stężenia apalutamidu w osoczu i ryzyko z tym związanych działań niepożądanych mogą się zwiększyć, zaś stężenia w osoczu i skuteczność działania przeciwwirusowego lopinawiru z rytonawirem mogą się zmniejszyć; równoległe stosowanie jest niezalecane lub przeciwwskazane.

Afatynib
W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP i silnego hamowania P-gp przez lopinawir z rytonawirem w przypadku równoległego stosowania zwiększeniu ulegały AUC i c_max afatynibu; należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane afatynibu.

Cerytynib
W wyniku hamowania CYP3A i P-gp przez lopinawir z rytonawirem stężenie cerytynibu w surowicy może się zwiększać w przypadku równoległego stosowania; należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane cerytynibu.

Inhibitory kinazy tyrozynowej
Stężenie w osoczu większości inhibitorów kinazy tyrozynowej (takich jak: nilotynib, dazatynib, fostamatynib) oraz ryzyko ich działań niepożądanych może się zwiększać w wyniku interakcji z lopinawirem z rytonawirem; należy zachować ostrożność i monitorować chorego pod kątem tolerancji leczenia.

Enkorafenib
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie enkorafenibu w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli takie leczenie jest konieczne – monitorować działania niepożądane.

Iwosydenib
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie iwosydenibu w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli takie leczenie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę iwosydenibu do 250 mg 1 ×/d.

Ibrutynib
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie ibrutynibu w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, takich jak zespół rozpadu guza; należy unikać równoległego stosowania, a jeśli takie leczenie jest konieczne – monitorować działania niepożądane.

Neratynib
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie neratynibu w surowicy i ryzyko ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak hepatotoksyczność; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Wenetoklaks
Lopinawir z rytonawirem mogą zwiększać stężenie wenetoklaksu w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, takich jak zespół rozpadu guza w momencie rozpoczynania leczenie i powolnego zwiększania dawki; u chorych którzy ukończyli fazę zwiększania dawki i przyjmują lek w stałej dawce, w przypadku równoległego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A (np. lopinawir z rytonawirem) należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% oraz kontrolować ich pod kątem objawów toksyczności.

Warfaryna
Lopinawir z rytonawirem, na skutek hamowania izoenzymu CYP2C9, mogą zwiększać stężenie warfaryny w surowicy; zaleca się monitorowanie INR w przypadku równoległego stosowania.

Rywaroksaban
W wyniku hamowania CYP3A i P-gp przez lopinawir z rytonawirem AUC i c_max rywaroksabanu w surowicy zwiększało się odpowiednio o 153% i 55%; nie zaleca się równoległego stosowania.

Worapaksar
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia worapaksaru w surowicy mogą się zwiększać; nie zaleca się równoległego stosowania.

Fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
Lopinawir z rytonawirem, w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19, w umiarkowanym stopniu zmniejszają stężenie fenytoiny w stanie stacjonarnym, a w wyniku hamowania CYP3A mogą zwiększać stężenie karbamazepiny; fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, poprzez indukcję CYP3A, mogą zmniejszać stężenia lopinawiru; należy zachować ostrożność, monitorować stężenia fenytoiny, karbamazepiny i fenobarbitalu, rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem (dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej); w przypadku równoległego stosowania z tymi lekami przeciwdrgawkowymi nie należy podawać lopinawiru z rytonawirem w schemacie 1 ×/d.

Lamotrygina
Lopinawir z rytonawirem, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy, zmniejszają jej AUC, c_max i c_min odpowiednio o 50%, 46% i 65%. U osób rozpoczynających lub przerywających leczenie lopinawirem z rytonawirem w trakcie leczenia podtrzymującymi dawkami lamotryginy konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego; zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tyg. po rozpoczęciu lub zakończeniu równoległego stosowania. U osób rozpoczynających stosowanie lamotryginy w trakcie leczenia lopinawirem z rytonawirem nie ma konieczności zmiany zalecanego sposobu ustalania dawki podtrzymującej lamotryginy.

Walproiniany
Lopinawir z rytonawirem zmniejszają stężenie osoczowe równolegle podawanych walproinianów; należy kontrolować skuteczność działania przeciwdrgawkowego.

Trazodon
Rytonawir (200 mg 2 ×/d) zwiększał AUC równolegle podanego w pojedynczej dawce trazodonu 2,4-krotnie; ponadto obserwowano wówczas działania niepożądane takie jak: nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie. Nie można wykluczyć, że jednoczesne stosowanie trazodonu i lopinawiru z rytonawirem powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon, dlatego należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek trazodonu.

Ketokonazol, itrakonazol
Ze względu na zwiększanie stężeń ketokonazolu i itrakonazolu przez lopinawir z rytonawirem nie zaleca się stosowania dużych (>200 mg/d) dawek leków przeciwgrzybiczych.

Worykonazol
Lopinawir z rytonawirem mogą zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu; należy unikać równoległego podawania, chyba że korzyści przewyższają ryzyko stosowania.

Kolchicyna
W wyniku hamowania CYP3A i P-gp przez rytonawir (200 mg 2 ×/d) AUC i c_max kolchicyny podanej w dawce pojedynczej w surowicy zwiększało się odpowiednio 3-krotnie i 1,8-krotnie; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane u osób z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby, ze względu na ryzyko ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych kolchicyny (np. toksyczne działanie na układ nerwowo-mięśniowy, w tym rabdomioliza); u osób z prawidłową czynnością wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub zaprzestanie jej stosowania.

Astemizol, terfenadyna
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia astemizolu i terfenadyny w surowicy mogą się zwiększać; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca.

Kwas fusydowy
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia kwasu fusydowego w surowicy mogą się zwiększać; równoległe stosowanie we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy; w przypadku kiedy stosowanie kwasu fusydowego w zakażeniach kostno-stawowych, jest konieczne, zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni.

Bedakilina
Lopinawir z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d, dawka wielokrotna) powodował, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A, zwiększenie AUC bedakiliny o 22%, bez zmiany c_max; ze względu na ryzyko działań niepożądanych zaleca się unikanie równoległego stosowania, a jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność, zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczeń AST i ALT.

Delamanid
Lopinawir z rytonawirem (400/100 mg 2 ×/d) zwiększały AUC delamanidu o 22%, a jego czynnego metabolitu DM-7605 o 30%, przy czym podczas dłuższego stosowania można zaobserwować bardziej zaznaczone zwiększenie narażenia na DM-7605; ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc przez DM-7605, jeśli konieczne jest równoległe stosowanie tych leków, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Ryfabutyna
Lopinawir z rytonawirem zwiększały AUC i c_max ryfabutyny i jej czynnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny odpowiednio 5,7-krotnie i 3,5-krotnie. Jeśli ryfabutyna stosowana jest równolegle z lopinawirem z rytonawirem, zaleca się podawanie ryfabutyny w dawce 150 mg 3 ×/tydz., w wyznaczone dni (np. poniedziałek, środę i piątek), zaleca się też szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U osób, które nie tolerują dawki 150 mg 3 ×/tydz. zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 2 ×/tydz., podawanej w wyznaczone dni. Należy pamiętać, że dawka 150 mg 2 ×/tydz. może być zbyt mała, by zapewnić odpowiednie stężenie leku, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowania lopinawiru z rytonawirem.

Ryfampicyna
Ryfampicyna, na skutek indukcji izoenzymu CYP3A, w znaczącym stopniu zmniejsza stężenie równolegle podawanego lopinawiru. Nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem równolegle z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Zmiana dawkowania na 400 mg lopinawiru + 400 mg rytonawiru 2 ×/d umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4, jednak takie dostosowanie dawki może się wiązać ze zwiększeniem aktywności ALT i AST oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Należy unikać równoległego podawania tych leków, a jeśli jest ono bezwzględnie konieczne, należy podawać zwiększoną dawkę lopinawiru z rytonawirem, monitorując bezpieczeństwo stosowania i stężenie leku.

Lurazydon
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia lurazydonu w surowicy mogą się zwiększać; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Pimozyd
Lopinawir z rytonawirem mogą, w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A, zwiększać stężenie osoczowe pimozydu; równoległe stosowanie, ze względu na ryzyko toksycznego działania pimozydu (m.in. zaburzenia hematologiczne), jest przeciwwskazane.

Kwetiapina
Lopinawir z rytonawirem mogą, w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A, zwiększać stężenie osoczowe kwetiapiny; równoległe stosowanie, ze względu na ryzyko toksycznego działania kwetiapiny, jest przeciwwskazane.

Midazolam
Lopinawir z rytonawirem zwiększają, w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A, AUC midazolamu podawanego p.o. 13-krotnie, a pozajelitowo 4-krotnie. Lopinawiru z rytonawirem nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym p.o. Podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem równolegle z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i/lub przedłużającej się sedacji; należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się go więcej niż pojedynczą dawkę.

Salmeterol
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia salmeterolu w surowicy mogą się zwiększać; nie zaleca się równoległego stosowania ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.

Felodypina, nifedypina, nikardypina
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenia felodypiny, nifedypiny i nikardypiny w surowicy mogą się zwiększać; zaleca się monitorowanie działania leczniczego oraz działań niepożądanych.

Deksametazon
Deksametazon, poprzez indukcję izoenzymu CYP3A, może zmniejszać stężenia równolegle stosowanego lopinawiru w osoczu; zaleca się monitorowanie działania przeciwwirusowego lopinawiru.

Flutykazon, budezonid, triamcynolon
W przypadku równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem, stężenie donosowo podawanego flutykazonu (0,05 mg 4 ×/d) w osoczu ulegało zwiększeniu, zaś stężenie kortyzolu zmniejszało się o 86%. Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymów CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania lopinawiru z rytonawirem i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów; należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon); ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy czas.

Awanafil, wardenafil
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem AUC awanafilu zwiększało się 13-krotnie, zaś wardenafilu 49-krotnie; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Tadalafil, sildenafil
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem AUC tadalafilu zwiększało się 2-krotnie, zaś sildenafilu 11-krotnie; równoległe stosowanie z tadalafilem w leczeniu nadciśnienia płucnego jest niezalecane, a z sildenafilem przeciwwskazane, natomiast w leczeniu zaburzeń erekcji należy zachować szczególną ostrożność oraz zwiększyć monitorowanie chorych ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania erekcji; nie należy stosować sildenafilu w dawkach >25 mg/48 h, a tadalafilu w dawkach >10 mg/72 h.

Pochodne alkaloidów sporyszu
W wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir z rytonawirem stężenie alkaloidów sporyszu i ich pochodnych (np. dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina) może się zwiększać; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane, ze względu ryzyka ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia.

Cisapryd
Lopinawir z rytonawirem mogą, poprzez hamowanie izoenzymu CYP3A, zwiększać stężenia cisaprydu w surowicy; równolegle stosowanie jest przeciwwskazane, ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca.

Elbaswir z grazoprewirem
W przypadku równoległego stosowania lopinawiru z rytonawirem i elbaswiru z grazoprewirem, AUC, c_max i c₂₄ elbaswiru zwiększyło się odpowiednio: 2,71-krotnie, 1,87-krotnie i 3,58-krotnie, zaś grazoprewiru: 11,86-krotnie, 6,31-krotnie i 20,70-krotnie; stężenie lopinawiru nie zmieniało się; równolegle stosowanie jest przeciwwskazane.

Glekaprewir z pibrentaswirem
Lopinawir z rytonawirem, na skutek hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B, mogą powodować zwiększenie stężeń w surowicy glekaprewiru z pibrentaswirem; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na glekaprewir i zwiększenia aktywności ALT.

Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez niego
Lopinawir z rytonawirem, w przypadku równoległego stosowania z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem lub bez niego, na skutek hamowania CYP3A i transporterów błonowych, powodował znaczące zwiększenie narażenia na parytaprewir (AUC, c_max i c_trough parytaprewiru zwiększyły się odpowiednio 2,17-krotnie, 2,04-krotnie, 2,36-krotnie w przypadku podawania z dazabuwirem i 6,1-krotnie, 4,76-krotnie i 12,33-krotnie w przypadku podawania bez dazabuwiru); stężenia ombitaswiru, dazabuwiru i lopinawiru nie ulegały zmianie; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
Lopinawir z rytonawirem, na skutek hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3, mogą zwiększać stężenia osoczowe równocześnie przyjmowanych sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru, jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotne klinicznie; nie zaleca się równoległego stosowania.

Symeprewir
Rytonawir (100 mg 2 ×/d) powodował zwiększenie AUC, c_max i c_min symeprewiru (200 mg/d) odpowiednio 7,2-krotne, 4,7-krotne i 14,4-krotne; nie zaleca się równoległego stosowania symeprewiru oraz lopinawiru z rytonawirem.

Dziurawiec zwyczajny
Preparaty dziurawca zwyczajnego, na skutek indukcji izoenzymów CYP3A, mogą zmniejszać stężenie lopinawiru w osoczu. Nie należy stosować preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego równolegle z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli chory przyjmuje taki preparat, należy natychmiast go odstawić i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii; po zaprzestaniu stosowania preparatu dziurawca, stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć i może być konieczne ponowne dostosowanie ich dawki. Ze względu na utrzymywanie się działania indukującego, bezpieczne jest rozpoczęcie leczenia lopinawirem z rytonawirem 2 tyg. od zaprzestania stosowania preparatu ziela dziurawca.

Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus
Lopinawir z rytonawirem stosowany równolegle z takrolimusem, cyklosporyną czy sirolimusem może zwiększać ich stężenia, dlatego zaleca się monitorowanie stężeń tych leków we krwi, aż do ich ustabilizowania.

Statyny
Równoległe stosowani simwastatyny i lowastatyny z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężeń osoczowych statyn oraz zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania (lopinawir z rytonawirem, w wyniku hamowania CYP3A, powodowały zwiększenie AUC i c_max atorwastatyny odpowiednio 5,9-krotne i 4,7-krotne). Chociaż metabolizm rozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń w osoczu (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio 2-krotne i 5-krotne); mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białek transportowych; należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdy lopinawir z rytonawirem stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest stosowanie inhibitora reduktazy HMG-CoA, zaleca się podawanie prawastatyny lub fluwastatyny, ponieważ metabolizm prawastatyny nie zależy od cytochromu P-450, a metabolizm fluwastatyny tylko częściowo zależy od izoenzymu CYP2C9.

Lomitapid
Lopinawir z rytonawirem mogą znacznie zwiększać narażenie na lomitapid; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Opioidy
W przypadku równoległego stosowania z lopinawirem i rytonawirem, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania buprenorfiny, natomiast stężenia metadonu należy monitorować (możliwe zmniejszenie stężenia opioidu w surowicy).

Doustne środki antykoncepcyjne
Lopinawir z rytonawirem zmniejszają stężenie etynyloestradiolu we krwi i mogą osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny (niezależnie od drogi podania, np. doustnych, przezskórnych); konieczne jest stosowanie innych lub dodatkowych metod zapobiegania ciąży.

Bupropion
Lopinawir z rytonawirem powodowały zmniejszenie AUC i c_max bupropionu o ok. 50%; jeśli równoległe stosowanie tych leków jest konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu.

Lewotyroksyna
Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwość interakcji lopinawiru z rytonawirem i lewotyroksyną; należy kontrolować stężenie TSH co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu i/lub zakończeniu leczenia równoległego lopinawirem z rytonawirem oraz lewotyroksyną.

Bozentan
Bozentan może zmniejszać stężenia osoczowe lopinawiru z rytonawirem na skutek indukowania izoenzymu CYP3A4. Lopinawir z rytonawirem, poprzez hamowanie CYP3A4, zwiększały AUC i c_max bozentanu odpowiednio 5-krotnie i 6-krotnie oraz początkowo zwiększały c_min 48-krotnie; zachować ostrożność podczas równoległego stosowania, monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV oraz obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego stosowania.

Riocyguat
Lopinawir z rytonawirem, poprzez hamowanie CYP3A i P-gp mogą zwiększać stężenie riocyguatu w surowicy; nie zaleca się równoległego stosowania.

Elagoliks
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania elagoliksu (200 mg 2 ×/d) i lopinawiru z rytonawirem dłużej niż przez miesiąc, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; jednoczesne stosowanie elagoliksu (150 mg 1 ×/d) i lopinawiru z rytonawirem nie powinno przekraczać 6 mies.

Inne leki
Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z fluwastatyną, dapsonem, trimetoprimem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

Działania niepożądane - Lopinawir + rytonawir

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, biegunka, nudności.

Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknienia, niepokój, ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsenność, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AST, ALT i GGT, wysypka, w tym wysypka plamkowo-grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świąd, bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurcze, zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy, uczucie zmęczenia, w tym astenia.

Niezbyt często: zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, niezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego, udar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe, niedowidzenie, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej, zakrzepica żył głębokich, krwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia, łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnych, rabdomioliza, martwica kości, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz.

Częstość nieznana: żółtaczka, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy.

U osób otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga; może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem CYP3A, np. budezonidu. Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART); częstość występowania nie jest znana.

Dane dotyczące ostrego przedawkowania sa ograniczone. W związku z nieumyślnym przedawkowaniem u urodzonych przedwcześnie noworodków odnotowano takie objawy jak: całkowity blok przedsionkowo-komorowy, kardiomiopatia, kwasica mleczanowa i ostra niewydolność nerek. Nie ma swoistego antidotum, leczenie objawowe i podtrzymujące. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka; podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu. W przypadku przedawkowania leku w postaci roztworu doustnego, alkohol i glikol propylenowy można usunąć za pomocą dializy.

Ciąża i laktacja - Lopinawir + rytonawir

Lek można stosować w ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Matki zakażone HIV nie powinny karmić piersią, ze względu na ryzyko zakażenia dziecka.

Dawkowanie - Lopinawir + rytonawir

P.o., zawiesinę przyjmować podczas posiłku, tabletki niezależnie od posiłku.

Dorośli, młodzież oraz dzieci w wieku powyżej 6 mies. i >40 kg mc.
400 mg lopinawiru w skojarzeniu ze 100 mg rytonawiru 2 ×/d; w niektórych przypadkach u dorosłych, dawkę dobową leku w postaci tabletek można w razie konieczności podawać 1 ×/d. W przypadku trudności z połykaniem można stosować roztwór p.o.

Dzieci od 14. dnia życia do 6 miesięcy.
16 mg lopinawiru + 4 mg rytonawiru/kg mc. 2 ×/d lub 300 mg lopinawiru + 75 mg rytonawiru/m² pc. 2 ×/d. Zaleca się, aby leku nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u osób w wieku poniżej 6 mies.

Dzieci w wieku powyżej 6 mies. do mniej niż 18 lat.
W przeliczeniu na masę ciała: 7–<15 kg mc. 12 mg lopinawiru + 3 mg rytonawiru 2 ×/d; ≥15–40 kg mc. 10 mg lopinawiru + 2,5 mg rytonawiru 2 ×/d.
W przeliczeniu na powierzchnię ciała: 230 mg lopinawiru + 57,5 mg rytonawiru/m² pc.

Dawka 230/57,5 mg/m² pc. 2 ×/d może okazać się niewystarczająca w przypadku leczenia skojarzonego z newirapiną lub efawirenzem, u tych dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki leku do 300/75 mg/m² pc. 2 ×/d. U dzieci lek można stosować również w postaci tabletek 100/25 mg i 200/50 mg : u dzieci o pc. ≥0,5–<0,8 m² – 200/50 mg 2 ×/d, ≥0,8–<1,2 m² – 300/75 mg 2 ×/d, ≥1,2–<1,4 m² –. 400/100 mg 2 ×/d; ≥1,4 m² – 500/125 mg 2 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby lub z niewydolnością nerek potrzeba modyfikowania dawkowania nie wydaje się konieczna; w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby leku nie należy stosować.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające lopinawir + rytonawir