Walgancyklowir (opis profesjonalny)

Działanie - Walgancyklowir

Mechanizm działania
Prolek gancyklowiru, L-walilowy ester gancyklowiru. Po podaniu p.o. walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany przez jelitowe i wątrobowe esterazy do gancyklowiru. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny. In vitro i in vivo hamuje replikację wirusów opryszczki. Wykazuje aktywność wobec ludzkiego wirusa cytomegalii (HCMV), wirusa opryszczki zwykłej (HSV-1 i HSV-2), ludzkiego wirusa opryszczki 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirusa Epsteina i Barr (EBV), wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych CMV gancyklowir ulega fosforylacji przez wirusową kinazę proteinową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja zachodzi z udziałem kinaz komórkowych – powstaje trifosforan gancyklowiru, ulegający następnie powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu w komórkach zakażonych HSV i HCMV przy t_1/2 wynoszącym odpowiednio 18 h i 6–24 h. Reakcja fosforylacji zależy w znacznej mierze od kinazy wirusowej, dlatego fosforylacja gancyklowiru zachodzi bardziej aktywnie w komórkach zakażonych przez wirusy. Czynną postacią jest trifosforan gancyklowiru; jego stężenie jest do 100 razy większe w komórkach zakażonych CMV niż w komórkach niezakażonych. Jego działanie wiąże się z hamowaniem syntezy wirusowego DNA przez konkurencyjne hamowanie włączania trifosforanu deoksyguanozyny do DNA przez wirusową polimerazę DNA oraz włączanie trifosforanu gancyklowiru do wirusowego DNA, co powoduje zakończenie nici DNA lub ograniczenie jej dalszego wydłużania.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. walgancyklowir dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, a następnie w ścianie jelit i w wątrobie ulega szybkiemu przekształceniu do gancyklowiru. Bezwzględna dostępność biologiczna gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi ok. 60%, a uzyskane tą drogą działanie jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu gancyklowiru i.v. Przyjmowanie leku z pokarmem powoduje w porównaniu z przyjmowaniem na czczo zwiększenie AUC (ok. 30%) i c_max (ok. 14%) gancyklowiru, a także zmniejszenie różnic osobniczych w działaniu gancyklowiru. Gancyklowir w niewielkim odsetku (1–2%) wiąże się z białkami osocza. t_1/2 gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru u zakażonych HIV i CMV wynosi ok. 4 h. Gancyklowir wydalany jest głównie przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy stanowi ok. 81% układowego klirensu gancyklowiru. U chorych z zaburzeniami czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu gancyklowiru i wydłużenie jego t_1/2.

Wskazania do stosowania - Walgancyklowir

Zakażenia wywołane przez wirusa cytomegalii
Początkowe i podtrzymujące leczenie zapalenia siatkówki wywołanego przez wirusa cytomegalii (CMV) u chorych na AIDS.
Zapobieganie zakażeniu wywołanemu przez CMV u pacjentów niezakażonych CMV, którym przeszczepiono miąższowy organ od dawców zakażonych CMV.

Przeciwwskazania stosowania - Walgancyklowir

Nadwrażliwość na walgancyklowir, gancyklowir, którykolwiek składnik preparatu, jak również nadwrażliwość na acyklowir lub walacyklowir ze względu na możliwość reakcji krzyżowej.

Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku, niewydolność wątroby
Brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u osób w podeszłym wieku lub z niewydolnością wątroby.

Zaburzenia hematologiczne
Nie należy rozpoczynać leczenia u chorych z bezwzględną liczbą neutrofili <500/µl lub liczbą płytek krwi <25 000/µl albo stężeniem hemoglobiny <8 g/dl. Należy zachować ostrożność u chorych, u których uprzednio stwierdzono w wywiadzie zmniejszoną liczbę którejkolwiek z grup komórek krwi obwodowej o nieustalonej przyczynie lub związaną z przyjmowanymi lekami, a także u chorych poddawanych radioterapii. Jeśli stosowanie profilaktyczne trwa >100 dni należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia leukopenii i neutropenii. W trakcie leczenia należy kontrolować morfologię krwi obwodowej; dotyczy to zwłaszcza chorych z zaburzeniami czynności nerek. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i/lub małopłytkowość zaleca się zastosowanie czynników krwiotwórczych i/lub przerwanie podawania leku.

Niewydolność nerek
Należy zachować szczególną ostrożność u chorych z niewydolnością nerek; dawkowanie należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny; nie stosować leku u chorych poddawanych hemodializie.

W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek; dane dotyczące stosowania u pacjentów po przeszczepieniu płuc, żołądka lub jelit są ograniczone.

Interakcje - Walgancyklowir

Walgancyklowir jest szybko i w znacznym odsetku metabolizowany do gancyklowiru, dlatego oczekuje się, że interakcje będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru.

Imipenem z cilastatyną
U chorych przyjmujących równolegle gancyklowir z imipenemem i cilastatyną notowano występowanie drgawek. Leków tych nie należy stosować równolegle, jeśli korzyści nie przewyższają potencjalnego ryzyka.

Probenecyd
Probenecyd zmniejsza o 20% klirens nerkowy gancyklowiru, z którym konkuruje o wydzielanie kanalikowe i powoduje zwiększenie ekspozycji na gancyklowir o 40%.

Zydowudyna
W trakcie równoległego stosowania gancyklowiru i zydowudyny AUC zydowudyny zwiększa się o 17%, dlatego zaleca się monitorowanie chorych pod względem wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. Ponadto obydwa leki mogą powodować neutropenię i niedokrwistość – skojarzone leczenie pełnymi dawkami może nie być tolerowane przez niektórych pacjentów.

Didanozyna
W przypadku równoległego stosowania gancyklowiru i didanozyny następuje zwiększenie AUC didanozyny o 84–124% – zaleca się monitorowanie chorych pod względem wystąpienia działań niepożądanych didanozyny.

Mykofenolan mofetylu
Przewiduje się, że w trakcie równoległego stosowania mykofenolanu mofetylu i gancyklowiru, konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe, może nastąpić zwiększenie stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego i gancyklowiru. Ponadto ze względu na to, że obydwa leki mogą powodować neutropenię lub niedokrwistość, należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia tych działań niepożądanych.

Zalcytabina
Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce w przypadku równoległego stosowania gancyklowiru i zalcytabiny, jednak obydwa leki mogą powodować obwodową neuropatię, należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia tych działań niepożądanych.

Stawudyna
Nie stwierdzono istotnych interakcji w przypadku równoległego stosowania ze stawudyną.

Trimetoprim
Ze względu na działanie mielosupresyjne w przypadku równoległego stosowania gancyklowiru i trimetoprimu istnieje możliwość zwiększonej toksyczności – leki te mogą być stosowane równolegle tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Interakcje metaboliczne, np. z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne, ponieważ walgancyklowir nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P-450.

Leki hamujace replikację szybko dzielących się komórek
W przypadku równoległego stosowania walgancyklowiru z lekami hamującymi replikację szybko dzielących się komórek (np. dapson, pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, połączenia trimetoprimu z sulfonamidami, analogi nukleozydów, hydroksymocznik) może nastąpić nasilenie działań toksycznych.

Leki działające na nerki
Toksyczność walgancyklowiru może nasilać się w trakcie równoległego stosowania z lekami zmniejszającymi klirens nerkowy gancyklowiru albo przez działanie nefrotoksyczne (np. cydofowir, foskarnet), albo przez konkurencyjne hamowanie czynnego wydzielania kanalikowego w nerkach (np. przez inne analogi nukleozydów).

Działania niepożądane - Walgancyklowir

Bardzo często: (ciężka) neutropenia (częściej u chorych z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV niż u pacjentów po przeszczepieniu narządu), niedokrwistość, duszność, biegunka.

Często: zakażenia układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, posocznica (bakteriemia lub wiremia), zapalenie tkanki łącznej, ciężka niedokrwistość, (ciężka) małopłytkowość, (ciężka) leukopenia, (ciężka) pancytopenia, zmniejszenie łaknienia, jadłowstręt, depresja, niepokój, splątanie, zaburzenia procesów myślowych, ból głowy, bezsenność, zaburzenia smaku, osłabienie czucia, parestezje, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, drgawki, obrzęk plamki żółtej, odwarstwienie siatkówki, zmętnienie w ciele szklistym, ból oka, ból ucha, kaszel, nudności, wymioty, ból brzucha, ból nadbrzusza, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, utrudnienia połykania, (ciężkie) zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i/lub AST, zapalenie skóry, nocne poty, świąd, bóle pleców, ból mięśni, ból stawów, skurcze mięśni, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenia czynności nerek, zmęczenie, gorączka, dreszcze, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Niezbyt często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, reakcje anafilaktyczne, pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, halucynacje, drżenie, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, głuchota, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności ALT, łysienie, pokrzywka, suchość skóry, niewydolność nerek, krwiomocz, niepłodność u mężczyzn.

Rzadko: anemia aplastyczna. Najczęstsze działania niepożądane u dzieci zgłaszane w badaniach klinicznych: niedokrwistość, neutropenia, nadciśnienie, zakażenia górnych dróg oddechowych, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, gorączka, odrzucanie przeszczepu.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania może wystąpić zahamowanie szpiku kostnego (aplazja), a nawet zgon. Przewiduje się, że w przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie toksycznego działania walgancyklowiru na nerki. Hemodializa i nawadnianie mogą korzystnie wpłynąć na zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Ciąża i laktacja - Walgancyklowir

Kategoria C. Czynny metabolit walgancyklowiru – gancyklowir – szybko przenika przez łożysko. Walgancyklowiru nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu.

Gancyklowir jest substancją mutagenną, embriotoksyczną, teratogenną i rakotwórczą, hamuje spermatogenezę i upośledza płodność u kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 90 dni po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia oraz co najmniej 90 dni po jego zakończeniu.

W okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Walgancyklowir

P.o., w miarę możliwości podczas posiłków. Dawka walgancyklowiru 900 mg 2 ×/d p.o. jest równoważna dawce gancyklowiru 5 mg/kg mc. 2 ×/d i.v. Dorośli.

Leczenie początkowe czynnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV: 900 mg 2 ×/d przez 21 dni. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny.

Leczenie podtrzymujące zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV: po leczeniu początkowym lub u chorych z nieczynnym zapaleniem siatkówki stosuje się 900 mg 1 ×/d. U chorych, u których nastąpi nasilenie zapalenia siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek.

Zapobieganie zakażeniom wywołanym przez CMV po przeszczepieniach narządów miąższowych: 900 mg 1 ×/d. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu narządu i kontynuować przez 100 dni. W przypadku przeszczepienia nerki profilaktykę można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu.

Zaburzenia czynności nerek
U osób z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie w zależności od klirensu kreatyniny: ≥60 ml/min – początkowo 900 mg 2 ×/d, dawka podtrzymująca lub profilaktyczna 900 mg 1 ×/d; 40–59 ml/min – początkowo 450 mg 2 ×/d, dawka podtrzymująca lub profilaktyczna 450 mg 1 ×/d; 25–39 ml/min – początkowo 450 mg 1 ×/d, dawka podtrzymująca lub profilaktyczna 450 mg co 2. dzień; 10–24 ml/min – początkowo 450 mg co 2. dzień, dawka podtrzymująca lub profilaktyczna 450 mg 2 ×/tydz.

Uwagi dla Walgancyklowir

Działania niepożądane leku mogą upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.Sposób stosowania preparatu
Tabletek nie należy przełamywać ani kruszyć. Lek uważany jest za potencjalnie teratogenny i rakotwórczy, dlatego należy zachować szczególną ostrożność, wyrzucając uszkodzone tabletki; unikać kontaktu uszkodzonych lub pokruszonych tabletek ze skórą lub błonami śluzowymi.

Preparaty na rynku polskim zawierające walgancyklowir