Arsen (tritlenek arsenu) (opis profesjonalny)

Działanie - Arsen (tritlenek arsenu)

Mechanizm działania
Mechanizm działania leku nie został jeszcze całkowicie poznany. In vitro trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentacje DNA charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4.Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka fuzji białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retinowego (PML/RAR-alfa).

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka trójwartościowego arsenu nie została scharakteryzowana. AUC arsenu zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Jego stężenia w osoczu są największe pod koniec wlewu, a następnie powoli maleją. W przypadku codziennego podawania stężenia w osoczu osiagają stan równowagi po 8–10 dniach, t_1/2 wynosi 92 h. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, płucach, włosach i paznokciach. Trójwartościowe postacie arsenu ulegają metylacji i w większości są wydalane z moczem. In vitro trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P-450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11). Po podaniu p.o. ok. 60% arsenu wydalane jest z moczem w ciągu 8 dni.

Wskazania do stosowania - Arsen (tritlenek arsenu)

Białaczka
Indukcja remisji i konsolidacja ostrej białaczki promielocytowej, charakteryzującej się translokacją t (15; 17) i/lub obecnością genu PML/RAR-alfa po niepowodzeniu leczenia lub w nawrocie choroby. Wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retinoidu i chemioterapii.

Przeciwwskazania stosowania - Arsen (tritlenek arsenu)

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Ostra Białaczka Promielocytowa
Należy zachować szczególną ostrożność u chorych na ostrą białaczkę promielocytową (APL) z niestabilnymi objawami klinicznymi i częściej monitorować u nich stężenie elektrolitów i glikemię oraz czynność układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i parametrów krzepnięcia.

Zespół aktywacji leukocytów
U 27% leczonych występują objawy podobne do zespołu zwanego zespołem różnicowania APL, zespołem aktywacji leukocytów lub zespołem kwas retinowy–ostra białaczka promielocytowa (RA-APL); objawami są: gorączka, duszność, przyrost masy ciała, nacieki płucne z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy, zespół może prowadzić do zgonu; leczenie – 10 mg deksametazonu i.v. 2 ×/d niezależnie od liczby leukocytów – należy rozpocząć przy pojawieniu się pierwszych objawów zespołu i kontynuować co najmniej przez 3 dni do czasu zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.

Zaburzenia rytmu serca
Trójtlenek arsenu może powodować całkowity blok przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie odstępu QT , które może prowadzić do zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem leków wydłużających odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III [np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid], leki przeciwpsychotyczne [np. tiorydazyna], leki przeciwdepresyjne [np. amitryptylina], niektóre makrolidy [np. erytromycyna], niektóre leki przeciwhistaminowe [np. terfenadyna, astemizol], niektóre chinolony [np. sparfloksacyna] i inne leki, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT [np. cisapryd]), torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nieoszczędzających potasu lub amfoterycyny B albo innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG, określić stężenie potasu, wapnia, magnezu i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz – jeśli to możliwe – przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku wydłużenia odstępu QT >500 msek należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowania leku oraz podjąć odpowiednie działania korygujące. Podczas leczenia należy utrzymywać stężenie potasu >4 mEq/l, a stężenie magnezu >1,8 mg/dl. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybka lub nieregularna czynność serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo – aż do skrócenia odstępu QTc <460 ms, skorygowania nieprawidłowych stężeń elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca – przerwać leczenie. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego EKG należy wykonywać 2 ×/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej.

Toksyczność
Leczenie należy przerwać, dostosować lub zakończyć przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje sie 3. stopień toksyczności. Można podjąć ponownie leczenie po ustąpieniu objawów toksyczności, stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej.

Monitorowanie przebiegu leczenia
Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać przynajmniej 2 ×/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej 1 ×/tydz.

Niewydolnośc nerek i/lub wątroby
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania preparatu pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ arsen jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, jak również u osób z niewydolnością wątroby, ze względu na niewielką liczbę danych.

Dzieci
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci do 5. rż.

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ istnieje u nich większe ryzyko upośledzenia czynności nerek.

Hiperleukocytoza
U niektórych pacjentów w czasie leczenia występuje hiperleukocytoza (≥10 × 10³/µl); zwykle ustępuje ona podczas dalszego podawania preparatu.

Interakcje - Arsen (tritlenek arsenu)

Nie przeprowadzono oceny interakcji farmakokinetycznych.

Leki powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię
U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali leki powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię (np. diuretyki, amfoterycyna B), może występować większe ryzyko torsade de pointes.

Inne leki, powodujący wydłuzenie odstępu QT/QTc
Zaleca się ostrożność podczas podawania preparatu z innymi lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc (np. antybiotyki makrolidowe, tiorydazyna lub leki powodujące wystąpienie hipokaliemii albo hipomagnezemii).

Inne leki przeciwbiałaczkowe
Wpływ preparatu na skuteczność innych leków przeciwbiałaczkowych nie jest znany.

Działania niepożądane - Arsen (tritlenek arsenu)

Działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC występują u 37% pacjentów.

Najczęściej: hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia, zwiększenie aktywności ALT. Leukocytoza występuje u 50% pacjentów z APL.

Ciężkie działania niepożądane: zespół różnicowania APL, leukocytoza, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, migotanie lub trzepotanie przedsionków, hiperglikemia oraz krwotok, zakażenie, ból, biegunka, nudności. Śmiertelność w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy DIC, przekracza 10%.

Często: zakażenia wirusem półpaśca, neutropenia z gorączką, małopłytkowość, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, niedokrwistość, hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia, drgawki, nieostre widzenie, wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa, zapalenie naczyń, niedociśnienie, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienie płucne, ból brzucha, rumień, obrzęk twarzy, ból stawów, kości, niewydolność nerek, ból w klatce piersiowej, dreszcze, hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała.

Ponadto: posocznica, zapalenie płuc,leukopenia, limfopenia, odwodnienie, zatrzymanie płynów, splątanie, niewydolność serca, tachykardia komorowa, nietypowe zapalenia płuc, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy.

Toksyczność
Objawami ostrej toksyczności arsenu są np. drgawki, osłabienie mięśni i splątanie. Należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą ≤ 1 g/d. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę zawartość związków arsenu w moczu w badaniach laboratoryjnych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leków p.o., można podawać i.m. dimerkaprol w dawce 3 mg/kg mc. co 4 h do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę ≤ 1 g/d. W przypadku koagulopatii zaleca się podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m² pc. co 8 h przez 5 dni, a następnie co 12 h przez 2 tyg. W przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy.

Ciąża i laktacja - Arsen (tritlenek arsenu)

Trójtlenek arsenu wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Jeśli preparat jest stosowany podczas ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Podczas leczenia mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję.

Arsen przenika do pokarmu kobiecego, dlatego w trakcie leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Arsen (tritlenek arsenu)

I.v. we wlewie trwającym 1–2 h, w przypadku wystąpienia reakcji naczynioruchowych czas trwania wlewu można wydłużyć do 4 h. Nie ma konieczności zakładania cewnika do żyły centralnej.

Dorośli i chorzy w podeszłym wieku.
Indukcja remisji. 0,15 mg/kg mc./d codziennie do osiągnięcia remisji w obrazie szpiku kostnego (<5% blastów w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano remisji w obrazie szpiku kostnego do 50. dnia leczenia, należy zaprzestać podawania leku.
Leczenie konsolidujące. Leczenie należy rozpocząć 3–4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. 0,15 mg/kg mc./d, 25 dawek przez 5 dni w tyg. z 2-dniową przerwą, powtarzanych przez 5 tyg.

U dzieci 5.–16. rż. stosowano również dawkę 0,15 mg/kg mc./d; dane dotyczące stosowania u dzieci są ograniczone.

Przeczytaj też artykuły

• Ostra białaczka szpikowa

Preparaty na rynku polskim zawierające arsen (tritlenek arsenu)