medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Mechanizm działania leku nie został jeszcze całkowicie poznany. In vitro trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację DNA charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4. Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka fuzji białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retinowego (PML/RAR-alfa).
Farmakokinetyka
Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego As (III), który jest aktywny farmakologicznie. Objętość dystrybucji trójwartościowego arsenu jest duża, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek i nieistotne wiązanie z białkami osocza. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, płucach, włosach i paznokciach. W zakresie dawek 7–32 mg AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego As (III) do kwasu arsenowego As (V), jak również metylację przez metylotransferazę do kwasu monometyloarsenowego MMA (V) i kwasu dimetyloarsenowego DMA (V), głównie w wątrobie. Pięciowartościowe metabolity MMA i DMA pojawiają się w osoczu powoli (ok. 10-24 h po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego t1/2, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowy. Wielkość kumulacji tych
metabolitów zależy od sposobu dawkowania (jest 1,4–8-krotnie większa po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczej). Arsen pięciowartościowy jest obecny w osoczu tylko w stosunkowo małych ilościach. Ok. 15% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego arsenu trójwartościowego. Metylowane metabolity MMA (V) i DMA (V) są wydalane głównie z moczem. t1/2 w fazie eliminacji postaci trójwartościowej arsenu wynosi 10–14 h. Szacowany średni t1/2 całkowitego wydalania metabolitów postaci pięciowartościowych arsenu (MMA i DMA) wynosi odpowiednio 32 h i 70 h. Klirens osoczowy trójwartościowej postaci arsenu nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u chorych z zaburzeniami o ciężkim nasileniu jest o 40% mniejszy w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U chorych z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ekspozycja ogólnoustrojowa na metylowane metabolity trójtlenku arsenu, kliniczne konsekwencje nie są znane, nie stwierdza się jednak zwiększonej toksyczności.
Ostra białaczka promielocytowa (APL)
Indukcja remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z:
- nowo rozpoznaną ostrą białaczką promielocytową, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i/lub obecnością genu PML/RAR-alfa, z małym lub pośrednim ryzykiem (liczba leukocytów ≤ 10 × 10/µl) jednocześnie z kwasem all-trans-retinowym;
- nawracającą, oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i/lub obecnością genu PML/RAR-alfa (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retinoidu i chemioterapii).
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Należy zachować szczególną ostrożność u chorych na ostrą białaczkę promielocytową (APL) z niestabilnymi objawami klinicznymi i częściej monitorować u nich stężenie elektrolitów i glikemię oraz czynność układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i parametrów krzepnięcia.
Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)
U 27% leczonych występują objawy podobne do zespołu zwanego zespołem różnicowania APL, zespołem aktywacji leukocytów lub zespołem kwas retinowy–ostra białaczka promielocytowa (RA-APL); objawami są: gorączka, duszność, przyrost masy ciała, nacieki płucne z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy, zespół może prowadzić do zgonu. Przy pojawieniu się pierwszych objawów wskazujących na wystąpienie zespołu należy tymczasowo przerwać podawanie trójtlenku arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dużej dawce (10 mg deksametazonu i.v. 2 ×/d) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować co najmniej przez 3 dni do czasu zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione lub konieczne zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można wznowić leczenie podając przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej stosowanej dawki, następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia obserwowanej wcześniej toksyczności, można rozpocząć podawanie pełnej dawki, a w przypadku nawrotu objawów, dawkę należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego można w trakcie jego trwania podawać prednizon w dawce 0,5 mg/kg mc./d. Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
Nieprawidłowości w zapisie EKG
Trójtlenek arsenu może powodować całkowity blok przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie odstępu QT , które może prowadzić do zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem leków wydłużających odstęp QT (np. leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III [np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid], leki przeciwpsychotyczne [np. tiorydazyna], leki przeciwdepresyjne [np. amitryptylina], niektóre makrolidy [np. erytromycyna], niektóre leki przeciwhistaminowe [np. terfenadyna, astemizol], niektóre chinolony [np. sparfloksacyna] i inne leki, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT [np. cisapryd]), torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nieoszczędzających potasu lub amfoterycyny B albo innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG, określić stężenie potasu, wapnia, magnezu i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz – jeśli to możliwe – przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku wydłużenia odstępu QT >500 ms należy rozważyć korzyści i ryzyko stosowania leku oraz podjąć odpowiednie działania korygujące. Podczas leczenia należy utrzymywać stężenie potasu >4 mEq/l, a stężenie magnezu >1,8 mg/dl. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybka lub nieregularna czynność serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo – aż do skrócenia odstępu QTc <460 ms, skorygowania nieprawidłowych stężeń elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca – przerwać leczenie. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy wznowić leczenie, stosując 50% wcześniej stosowanej dawki. Jeśli w ciągu 7 dni nie dojdzie do ponownego wydłużenia odstępu QTc, można rozpocząć stosowanie dawki 0,11 mg/kg mc./d przez kolejne 7 dni, jeśli nie wystąpi wydłużenie odstępu QTc, można kontynuować leczenie pełną dawką. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego EKG należy wykonywać 2 ×/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej.
Hepatotoksyczność
Podczas leczenia indukującego i konsolidującego trójtlenkiem arsenu w skojarzeniu z kwasem all-trans-retinowym, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z ostrą białaczką promielocytową z małym lub pośrednim ryzykiem obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało po odstawieniu trójtlenku arsenu lub kwasu all-trans-retinowego albo obu leków. Stosowanie trójtlenku arsenu należy przerwać gdy odnotuje się stopień toksyczności ≥3. Gdy stężenie bilirubiny i/lub AST i/lub fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej GGN, można podjąć ponownie leczenie, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniejszej dawki dobowej, następnie w przypadku braku pogorszenia obserwowanej wcześniej toksyczności, lek można podawać w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, leczenie należy trwale zakończyć.
Toksyczność ≥3. stopnia
Leczenie należy tymczasowo przerwać w przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3. wg ogólnych kryteriów (NCICTC), które uważa się za prawdopodobnie związane ze stosowaniem leku.
Badania laboratoryjne
Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać przynajmniej 2 ×/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej 1 ×/tydz.
Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na brak danych lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Brak badań dotyczących stosowania u chorych poddawanych dializom.
Zaburzenia czynności wątroby
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby oraz na możliwe działanie hepatotoksyczne, należy zachować ostrożność. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania.
Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u osób w podeszłym wieku.
Hiperleukocytoza
U niektórych pacjentów z APL w czasie leczenia występuje hiperleukocytoza (≥10 × 103/µl); zwykle ustępuje ona podczas dalszego podawania leku. Pacjentom z nowo rozpoznaną lub nawracającą, oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podawać hydroksymocznik w dawce umożliwiającej utrzymanie liczby leukocytów ≤10 × 103/µl, następnie należy ją stopniowo zmniejszać.
Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego
Trójtlenek arsenu ma działanie rakotwórcze; chorych należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.
Encefalopatia
Podczas leczenia zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii, u chorych z niedoborem wit. B1 – encefalopatii Wernickego. Chorych z ryzykiem niedoboru wit. B1 należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji wit. B1.
Nie przeprowadzono oceny interakcji farmakokinetycznych.
Leki powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokaliemię lub hipomagnezemię
U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali leki powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię (np. diuretyki, amfoterycyna B), może występować większe ryzyko torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas stosowania trójtlenku arsenu z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc (np. antybiotyki makrolidowe, tiorydazyna, leki powodujące wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii).
Leki o działaniu hepatotoksycznym
Trójtlenek arsenu może wykazywać toksyczne działanie na wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania innych leków o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym.
Inne leki przeciwbiałaczkowe
Wpływ preparatu na skuteczność innych leków przeciwbiałaczkowych nie jest znany.
Cytochrom P-450
Badania in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takich jak: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z trójtlenkiem arsenu.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC występują u 37% pacjentów z nawracającą, oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy: hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności ALT. Leukocytoza występuje u 50% pacjentów z nawracającą, oporną na leczenie APL. Zwykle działania niepożądane związane z leczeniem ustępowały z upływem czasu u chorych z nawracającą, oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie może być wynikiem łagodzenia choroby podstawowej; chorzy lepiej tolerowali leczenie konsolidujące niż indukujące.
Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, parestezje, zawroty głowy, bóle głowy, tachykardia, zespół różnicowania APL, duszność, biegunka, wymioty, nudności, świąd, wysypka, ból mięśni, gorączka, ból, zmęczenie, obrzęk, zwiększenie aktywności ALT i AST, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.
Często: zakażenia wirusem półpaśca, neutropenia z gorączką, małopłytkowość, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, niedokrwistość, hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia, drgawki, wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa, zapalenie naczyń, niedociśnienie, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienie płucne, ból brzucha, rumień, obrzęk twarzy, ból stawów, kości, niewydolność nerek, ból w klatce piersiowej, dreszcze, hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie masy ciała.
Z nieznaną częstością: posocznica, zapalenie płuc, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, zatrzymanie płynów, splątanie, encefalopatia, encefalopatia Wernickego, niewydolność serca, tachykardia komorowa, nietypowe zapalenia płuc, zwiększenie aktywności GGTP.
Działania niepożądane stopnia ≥3.
Bardzo często: hiperglikemia, hipokaliemia, zespół różnicowania APL; często: neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, małopłytkowość, hipomagnezemia, hipernatremia, kwasica ketonowa, parestezje, tachykardia, wysięk osierdziowy, zapalenie naczyń, duszność, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne, biegunka, ból brzucha, rumień, ból mięśni, stawów i kości, gorączka, ból, ból w klatce piersiowej, zwiększenie aktywności ALT i AST, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, hiperbilirubinemia; pozostałe – z nieznaną częstością.
Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na przewód pokarmowy
U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL małego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia oraz małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu z kwasem all-trans-retinowym niż u pacjentów leczonych kwasem all-trans-retinowym w skojarzeniu z chemioterapią.
Przedawkowanie
Objawami ostrej toksyczności arsenu są np. drgawki, osłabienie mięśni i splątanie. Należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤1 g/d. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę zawartość związków arsenu w moczu w badaniach laboratoryjnych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leków p.o., można rozważyć podawanie i.m. dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 h do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać p.o. penicylaminę w dawce ≤1 g/d. W przypadku koagulopatii zaleca się podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA) p.o. w dawce 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m2 pc. co 8 h przez 5 dni, a następnie co 12 h przez 2 tyg. W przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy.
Trójtlenek arsenu wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Jeśli jest stosowany podczas ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas jego przyjmowania, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu, natomiast mężczyźni podczas leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu.
Arsen przenika do pokarmu kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia u dziecka poważnych działań niepożądanych nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tyg. od otrzymania ostatniej dawki.
I.v. we wlewie trwającym 1–2 h, w razie wystąpienia reakcji naczynioruchowych czas trwania wlewu można wydłużyć do 4 h. Nie ma konieczności zakładania cewnika do żyły centralnej.
Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku.
Nowo rozpoznana ostra białaczka promielocytowa z małym lub pośrednim ryzykiem
Indukcja remisji. 0,15 mg/kg mc./d do uzyskania całkowitej remisji. Należy przerwać podawanie leku jeśli całkowita remisja nie wystąpi do 60. dnia leczenia.
Leczenie konsolidujące. 0,15 mg/kg mc./d przez 5 dni w tyg. Leczenie należy kontynuować przez 4 tyg., a następnie przerwać na 4 tyg.; należy podać 4 cykle.
Nawracająca, oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa
Indukcja remisji. 0,15 mg/kg mc./d do uzyskania całkowitej remisji (<5% blastów w komórkowym szpiku kostnym bez śladu obecności komórek białaczkowych). Należy przerwać podawanie leku w przypadku nie uzyskania całkowitej remisji do 50. dnia leczenia.
Leczenie konsolidujące należy rozpocząć 3–4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. Podawać 0,15 mg/kg mc./d przez 5 dni w tyg., następnie 2 dni przerwy; powtarzać przez 5 tyg.; łącznie należy podać 25 dawek.
Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności stopnia ≥3. wg ogólnych kryteriów (NCICTC), które uważa się za prawdopodobnie związane ze stosowaniem leku, leczenie należy tymczasowo przerwać. Próbę wznowienia leczenia można podjąć po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrocie do stanu początkowego nieprawidłowości będącej przyczyną przerwania leczenia. W razie wznowienia leczenia stosować 50% wcześniejszej dawki dobowej; dawkę dobową można ponownie zwiększyć do dawki początkowej, jeżeli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia toksyczność nie wystąpi ponownie; w przypadku ponownego wystąpienia toksyczności lek należy odstawić.
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
Ze względu na brak danych zachować ostrożność podczas stosowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Dzieci i młodzież
Dane kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u młodzieży i dzieci są ograniczone. Spośród 7 pacjentów w wieku 5–16 lat otrzymujących lek w zalecanej dawce 0,15 mg/kg mc./d pełną odpowiedź osiągnięco u 5 osób. Brak danych dotyczących dzieci w wieku <5 lat.
Lek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł
Lekarz dla uchodźcy
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
