medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Lek o działaniu zmniejszającym częstotliwość rytmu serca przez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstotliwość rytmu serca. Działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość m. sercowego lub repolaryzację komory. W zalecanych dawkach zmniejsza częstotliwość rytmu serca o ok. 10 uderzeń/min, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez m. sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór, nie wpływa też na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego przez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia. Iwabradyna jest enancjomerem S, in vivo nie stwierdzono biokonwersji.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. tmax po podaniu na czczo wynosi 1 h, dostępność biologiczna, ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie, wynosi ok. 40%. Pokarm opóźnia wchłanianie o ok. 1 h i zwiększa ekspozycję na lek w osoczu o ok. 20–30%. Iwabradyna w ok. 70% wiąże się z białkami osocza. Jest ona w znacznym odsetku metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450. Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Ekspozycja na tę substancję odpowiada ok. 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem izoenzymu CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, że wpływa na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w osoczu. Natomiast substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu. t1/2 w fazie eliminacji wynosi 2 h. Efektywny t1/2 wynosi 11 h. Metabolity są wydalane w podobnym odsetku z kałem i moczem; ok. 4% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę leku, natomiast wpływ niewydolności nerek jest nieznaczny. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC iwabradyny i jej głównego czynnego metabolitu są o ok. 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 0,5–24 mg. Częstotliwość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej głównego metabolitu w osoczu (dla dawek 15–20 mg 2 ×/d). Po większych dawkach obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau.
Dławica piersiowa
Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u osób z chorobą niedokrwienną serca, prawidłowym rytmem zatokowym i częstotliwością rytmu serca ≥70 uderzeń/min. Lek jest wskazany u chorych z nietolerancją lub przeciwwskazaniem do stosowania β-adrenolityków lub w skojarzeniu z β-adrenolitykami u osób leczonych optymalną dawką β-adrenolityku, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli.
Przewlekła niewydolność serca
Przewlekła niewydolność serca II–IV stopnia wg klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥75 uderzeń/min, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z β-adrenolitykiem lub gdy leczenie β-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane. Stosować wyłącznie u osób ze stabilną niewydolnością serca.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, częstotliwość rytmu serca w spoczynku przed leczeniem <70 uderzeń/min, wstrząs kardiogenny, świeży zawał serca, ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg), ciężka niewydolność wątroby, zespół chorego węzła zatokowego, blok zatokowo-przedsionkowy, niestabilna lub ostra niewydolność serca, konieczność stosowania stymulatora serca, niestabilna dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, równoległe stosowanie werapamilu, diltiazemu lub silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (azolowe pochodne przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, inhibitory proteazy HIV, nefazodon), ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących odpowiednich metod antykoncepcji.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.
Dławica piersiowa
Iwabradyna jest wskazana wyłącznie w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych).
Przygotowanie do stosowania preparatu
Zaleca się aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstotliwości rytmu serca i EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych.
Zaburzenia rytmu serca
Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się jej stosowania u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków; było ono częstsze u osób stosujących równolegle amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów, w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie EKG. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków należy ponownie dokonać oceny leczenia rozważając stosunek korzyści do ryzyka związanego z kontynuowaniem terapii.
Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności
Należy dokładnie monitorować chorych z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.
Blok przedsionkowo-komorowy
Nie zaleca się stosowania u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia.
Częstotliwość rytmu serca w spoczynku
Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z częstotliwością rytmu serca w spoczynku <70 uderzeń/min. Jeżeli podczas leczenia częstotliwość rytmu serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale <50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstotliwość rytmu serca utrzymuje się nadal <50 uderzeń/min lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku.
Azotany, antagoniści wapnia, pochodne dihydropirydyny
Nie ma potrzeby zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny (np. amlodypina).
Niewydolność serca
Przed leczeniem iwabradyną należy odpowiednio wyrównać niewydolność serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia wg klasyfikacji NYHA.
Udar mózgu
Nie zaleca się stosowania bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu.
Czynność siatkówki
Lek wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę. Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.
Niedociśnienie
Należy zachować ostrożność u pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego.
Kardiowersja elektryczna
Ze względu na brak odpowiedniej liczby danych wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć 24 h po przyjęciu ostatniej dawki iwabradyny.
Wydłużenie odstępu QT
Należy unikać stosowania u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT; jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca.
Ciśnienie tętnicze
Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub z ciężką niewydolnością nerek.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie zaleca się stosowania u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Izoenzym CYP3A4
Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Nie wpływa na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu. Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać klinicznie istotnie na jej metabolizm i farmakokinetykę.
Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii. Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana p.o., josamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon. Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (200 mg/d) oraz josamycyna (1 g 2 ×/d) zwiększają 7–8-krotnie średnie narażenie na iwabradynę w osoczu. Podawanie iwabradyny w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania, zmniejszającymi częstotliwość pracy serca (werapamil, diltiazem) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie narażenia na iwabradynę (2–3-krotne zwiększenie AUC) oraz dodatkowe zmniejszenie częstotliwości pracy serca o 5 uderzeń/min. Podczas leczenia należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (2-krotne zwiększenie narażenia iwabradynę). Można rozważyć równoległe stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki 2,5 mg 2 ×/d, oraz o ile częstotliwość rytmu serca w spoczynku wynosi >70 uderzeń/min; należy monitorować częstotliwość rytmu serca i zachować szczególną ostrożność. Leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, preparaty dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie; podczas ich równoległego stosowania konieczne może być dostosowanie dawki iwabradyny.
Leki wydłużające odstęp QT
Nie zaleca się równoległego stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT (np. chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron, pimozyd, zyprazydon, sertindol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cisapryd, erytromycyna i.v.); jeśli takie skojarzenie jest konieczne należy ściśle monitorować czynność serca.
Hipokaliemia
Stosować ostrożnie z lekami moczopędnymi zwiększającymi wydalanie potasu; równoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii może prowadzić do wystąpienia ciężkich arytmii, szczególnie u chorych z zespołem długiego odstępu QT.
Preparaty dziurawca
AUC iwabradyny zmniejsza się o 1/2 podczas równoległego stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego; należy ograniczyć ich stosowanie.
Inne leki
Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), sildenafilem, inhibitorami reduktazy HMG-CoA (simwastatyna), antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyną lub warfaryną.
Nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu leku na właściwości farmakokinetyczne simwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.
Ponadto, w badaniach klinicznych lek stosowano bezpiecznie w skojarzeniu z takimi lekami jak: inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, β-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, azotany (krótko i długo działające), inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy, inne leki przeciwpłytkowe.
Bardzo często: zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w części pola widzenia (zazwyczaj wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła; na ogół występują w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia).
Często: niewyraźne widzenie, bradykardia (szczególnie w ciągu pierwszych 2–3 mies., u 0,5% pacjentów ciężka bradykardia <=40 uderzeń/min), blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, dodatkowe skurcze komorowe, migotanie przesionków, bóle głowy (głównie w 1. mies. leczenia), zawroty głowy prawdopodobnie związane z bradykardią, niekontrolowane ciśnienie tętnicze.
Niezbyt często: kołatania serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG, podwójne widzenie, osłabienie widzenia, nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, duszność, kurcze mięśni, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, eozynofilia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, obrzęk naczynioruchowy, wysypka oraz astenia, niedociśnienie, omdlenie i zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią.
Rzadko: rumień, świąd, pokrzywka, złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią.
Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia.
Przedawkowanie
Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii. Leczenie objawowe na oddziale specjalistycznym. W bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną należy rozważyć leczenie objawowe, w tym podanie i.v. β-adrenomimetyku (np. izoprenaliny). W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.
Nie stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.
P.o., podczas posiłków.
Przewlekła stabilna dławica piersiowa. Dawka początkowa nie powinna być większa niż 5 mg 2 ×/d. Jeśli po 3–4 tyg. objawy utrzymują się, dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstotliwość rytmu serca wynosi >60 uderzeń/min, dawkę można zwiększyć. Dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg 2 ×/d. Jeśli po 3 mies. nie występuje poprawa, leczenie należy przerwać. W przypadku wystąpienia subiektywnych objawów bradykardii lub zmniejszenia częstotliwości rytmu serca <50 uderzeń/min należy stopniowo zmniejszyć dawkę do 2,5 mg 2 ×/d, a w razie braku poprawy odstawić lek.
Przewlekła niewydolność serca. Początkowo zwykle 5 mg 2 ×/d, po 2 tyg. dawkę można zwiększyć do 7,5 mg 2 ×/d, jeśli częstotliwość rytmu serca w spoczynku wynosi stale >60 uderzeń/min, lub zmniejszyć do 2,5 mg 2 ×/d w razie wystąpienia subiektywnych objawów bradykardii lub długotrwałego zmniejszenia częstotliwości rytmu serca <50 uderzeń/min. Jeśli częstotliwość rytmu serca wynosi 50–60 uderzeń/min, należy utrzymać dawkę 5 mg 2 ×/d. Jeśli podczas leczenia częstotliwość rytmu serca w spoczynku zmniejszy się trwale do <50 uderzeń/min lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg 2 ×/d lub 5 mg 2 ×/d dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstotliwość rytmu serca w spoczynku zwiększy się trwale do >60 uderzeń/min, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg 2 ×/d lub 5 mg 2 ×/d dawkę można zwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstotliwość rytmu serca pozostaje <50 uderzeń/min lub utrzymują się objawy bradykardii.
Osoby w podeszłym wieku
U osób ≥75. rż. należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 2,5 mg 2 ×/d. W razie potrzeby dawkę można zwiększać.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z klirensem kreatyniny >15 ml/min. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zachować szczególną ostrożność.
Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może jednak powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, zwłaszcza podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
