Lapatynib (opis profesjonalny)

Działanie - Lapatynib

Mechanizm działania
Inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów EGFR (ErbB1) i ErbB2 (HER2), wiążący się z jej wewnątrzkomórkową domeną, charakteryzujący się powolną dysocjacją z receptorów. Hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Maks. stężenie osoczowe osiąga ok. 4 h po podaniu. Systemowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się w przypadku podawania z posiłkami; wartości AUC są odpowiednio ok. 3 i 4 razy większe, kiedy lek podaje się z jedzeniem o małej lub dużej zawartości tłuszczu. Średnie wartości AUC są odpowiednio 2 i 3 razy większe, gdy lek podaje się 1 h posiłku o małej lub dużej zawartości tłuszczu, w porównaniu do podania 1 h przed posiłkiem niskotłuszczowym, będącym pierwszym posiłkiem danego dnia. W >99% wiąże się z albuminami i α-1 kwaśnymi glikoproteinami. Jest substratem dla białek transportujących BCRP (ABCG1) i p-glikoproteiny (ABCB1), hamując je. Hamuje również aktywność transportera wychwytu wątrobowego OATP 1B1. Kliniczne znaczenie tych działań nie jest znane. Lapatynib jest intensywnie metabolizowany, głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8, do różnych utlenionych metabolitów. W klinicznie istotnym stopniu hamuje CYP3A i CYP2C8; natomiast nie hamuje w istotny sposób CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 czy enzymów UGT. Stan stacjonarny podczas podawania 1 ×/d występuje w ciągu 6–7 dni, co wskazuje na efektywny t_1/2 24 h.

Farmakokinetyka
Lapatynib i jego metabolity wydalane są z kałem (średnio 27% dawki podanej p.o.); <2% z moczem. Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie; dostępne dane wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Badano farmakokinetykę lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; systemowa ekspozycja na lapatynib po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyła się odpowiednio o ok. 56% i 85% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania lapatynibu w tych grupach chorych.

Wskazania do stosowania - Lapatynib

Leczenie raka piersi
Leczenie chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu zawierającym antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami.
Leczenie chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią.
Leczenie chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii.

Przeciwwskazania stosowania - Lapatynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Leczenie skojarzone
Podczas leczenia skojarzonego lapatynibem z kapecytabiną, trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy należy uwzględnić informacje dotyczące przeciwwskazań i bezpieczeństwa stosowania tych leków.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu; należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów z chorobami mogącymi pogarszać czynność lewej komory; LVEF należy ocenić u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie.

Wydłużenie odcinka QT
Brak badań dotyczących potencjalnego wpływu lapatynibu na wydłużenie odstępu QT; u pacjentów z zaawansowanym nowotworem obserwowano niewielkie, zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc, dlatego nie można wykluczyć takiego wpływu leku; stosować ostrożnie u osób z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, jak np. hipokaliemia, hipomagnezemia, zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT, jednoczesne stosowanie innych leków mogących wydłużać odstęp QT; przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać niedobory potasu i magnezu oraz zarówno przed leczeniem, jak i w jego trakcie rozważyć wykonanie badania EKG z pomiarem odstępu QT. 

Toksyczność płucna
Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej choroby płuc i zapalenia płuc; należy obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności płucnej; należy przerwać leczenie u osób, u których wystąpią objawy płucne ≥3. stopnia wg NCI CTCAE.

Hepatotoksyczność, zaburzenia czynności nerek
W czasie stosowania lapatynibu odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem; przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy monitorować czynność wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, trzeba przerwać stosowanie leku i nie należy go podawać ponownie. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a także u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Biegunka
Podczas stosowania lapatynibu donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu; na początku leczenia należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy, takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie, aby móc zaobserwować zmiany podczas leczenia; należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca; w przypadku biegunki o potencjalnie ciężkim przebiegu należy rozważyć badanie liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz temperatury ciała, ważne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych w celu opanowania biegunki; w przypadku biegunki o ciężkim przebiegu konieczne może być podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów, zastosowanie antybiotyków oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia lapatynibem.

Leki wpływające na enzymy mikrosomalne wątroby
Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących izoenzym CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib.
Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib.
Podczas leczenia lapatynibem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.
Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i innych leków o małym indeksie terapeutycznym, będących substratami izoenzymów CYP3A4 i/lub CYP2C8.

Substancje zwiększające pH soku żołądkowego
Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ mogą się zmniejszyć rozpuszczalność i wchłanianie leku.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Interakcje - Lapatynib

Induktory i inhibitory CYP3A4
Lapatynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A.
Należy unikać jednoczesnego podawania lapatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon).
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu oraz umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i uważnie obserwować pod kątem klinicznych objawów niepożądanych.
Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca).
Lapatynib hamuje izoenzymy CYP3A4 i CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami izoenzymu CYP3A4 (np. cisapryd, pimozyd, chinidyna) lub CYP2C8 (np. repaglinid).

Białka transportowe P-gp i BCRP
Lapatynib jest substratem dla białek transportowych P-gp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) i induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i/lub dystrybucję lapatynibu. Lapatynib hamuje białka transportowe P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro; kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane; nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów P-gp (np. digoksyna), BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna).

Substancje wpływające na pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może się zmniejszyć rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu.

Paklitaksel
W trakcie stosowania lapatynibu w skojarzeniu z paklitakselem obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki i neutropenii; zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoległego stosowania lapatynibu i paklitakselu.

Docetaksel
W przypadku jednoczesnego dożylnego stosowania docetakselu zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej tym lekiem.

Irynotekan
Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu z irynotekanem wartość AUC aktywnego metabolitu irynotekanu zwiększa się o ok. 40%; z tego względu podczas stosowania takiego połączenia leków należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu.

Kapecytabina, letrozol, trastuzumab
Skojarzone stosowanie lapatynibu z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu.

Pokarm
Dostępność biologiczna lapatynibu jest ok. 3–4 razy większa w przypadku podawania leku z posiłkiem.
Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać dostępność biologiczną lapatynibu, dlatego należy unikać jego spożywania podczas leczenia lapatynibem.

Działania niepożądane - Lapatynib

Bardzo często: biegunka, która może prowadzić do odwodnienia, nudności, wymioty, wysypka, anoreksja, zmęczenie, astenia, dyspepsja, suchość skóry, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, bóle brzucha, zespół dłoniowo-podeszwowy, łysienie, świąd, bóle kończyn, ból pleców, bóle stawów, zapalenie błon śluzowych, bezsenność, uderzenia gorąca, krwawienie z nosa, kaszel, duszność.

Często: zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zaburzenia dotyczące paznokci, w tym zanokcica, hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność, bóle głowy, zaparcia.

Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc.

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne.

Ciąża i laktacja - Lapatynib

Nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (brak badań). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia lapatynibem.

Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego; należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Lapatynib

P.o. co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 1 h po nim, o stałej porze w stosunku do posiłku (np. zawsze przed posiłkiem); dawki dobowej nie należy dzielić.

W skojarzeniu z kapecytabiną 1250 mg (5 tabl.) 1 ×/d.

W skojarzeniu z trastuzumabem 1000 mg (4 tabl.) 1 ×/d.

W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy 1500 mg (6 tabl.) 1 ×/d.

Sytuacje wymagające przerwania stosowania leku
W przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory ≥3. stopnia wg NCI CTCAE lub jeśli LVEF zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy, należy zaprzestać podawania lapatynibu, a po upływie co najmniej 2 tyg., pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy i u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji, można rozpocząć ponowne stosowanie leku w zmniejszonej dawce (w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną 1000 mg/d, w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem 750 mg/d, w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy 1250 mg/d).
Należy przerwać stosowanie lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów płucnych ≥3. stopnia wg NCI CTCAE.
Powinno się przerwać podawanie lapatynibu u pacjentów z biegunką ≥3. stopnia wg NCI CTCAE lub z biegunką 1. lub 2. stopnia z cechami powikłań; leczenie lapatynibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 250 mg/d, gdy biegunka osiągnie stopień ≤1.
Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności ≥2. stopnia wg NCI CTCAE; ponowne stosowanie (dawka 1250 mg/d w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną, 1000 mg/d w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1500 mg w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) można rozpocząć, kiedy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia ≤1.; jeśli objawy toksyczności pojawią się ponownie, należy zastosować lek w mniejszej dawce (1000 mg/d w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną, 750 mg w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1250 mg w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy).

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu w tej populacji. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności wątroby należy przerwać stosowanie lapatynibu i nie podawać go ponownie. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek; nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u tych pacjentów.

Preparaty na rynku polskim zawierające lapatynib