medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Silny inhibitor przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Dzięki przekazywaniu sygnałów przez ten receptor rak gruczołu krokowego może wykazywać wrażliwość na androgeny, a postęp choroby może występować pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu. Enzalutamid działa za pośrednictwem kilku mechanizmów: kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach laboratoryjnych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. tmax wynosi 1–2 h. Lek i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza, głównie albuminami, odpowiednio w 97–98% i 95%. Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5; metabolit N-desmetylowy jest aktywny farmakologicznie. W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8. Po jednorazowym podaniu doustnym średni t1/2 enzalutamidu wynosi 5,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany jest po upływie ok. miesiąca.
Leczenie raka gruczołu krokowego
Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z łagodnymi objawami, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie, oraz opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu docetakselem.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Napady padaczkowe
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania enzalutamidu u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia w wywiadzie (m.in.: pierwotny uraz mózgu, udar, pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty nowotworowe do mózgu, alkoholizm). Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych może być większe u pacjentów przyjmujących równolegle leki obniżające próg drgawkowy.
Leki których stężenie w osoczu może się zmieniać na skutek indukcji enzymatycznej
Ponieważ enzalutamid jest silnym induktorem enzymatycznym, może powodować osłabienie lub brak działania innych leków; należy unikać równoległego stosowania enzalutamidu z takimi lekami, a jeśli to niemożliwe – dostosować dawkowanie tych leków i monitorować ich działanie lub stężenia w osoczu.
Leki przeciwzakrzepowe
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania enzalutamidu z lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny (np. warfaryną lub acenokumarolem), a jeśli jest to niemożliwe należy dodatkowo monitorować czas protrombinowy.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Zachować ostrożność u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa i Pugha). Nie zaleca się stosowania leku u osób z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa i Pugha).
Zaburzenia kardiologiczne
Należy mieć na uwadze, że z badania klinicznego enzalutamidu wykluczono pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca (w ciągu ostatnich 6 mies.), niestabilną dusznicą bolesną (w ciągu ostatnich 3 mies.), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA, z wyjątkiem przypadków, gdy LVEF ≥45%, pacjentów z bradykardią albo z nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym.
Wydłużenie odstępu QT
U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość sorbitolu leku nie należy stosować u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.
Inhibitory i induktory CYP2C8
Enzalutamid jest metabolizowany w znacznym stopniu z udziałem izoenzymu CYP2C8; należy unikać lub zachować ostrożność w czasie równoległego stosowania enzalutamidu z silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) tego izoenzymu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg/d.
Inhibitory i induktory CYP3A4
Izoenzym CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania enzalutamidu w przypadku równoległego stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A4.
Leki których stężenie w osoczu może się zmieniać na skutek indukcji enzymatycznej
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i nośników, dlatego może powodować osłabienie lub brak działania innych leków lub prowadzić do zwiększenia stężenia aktywnych metabolitów leków i nasilenia ich działania oraz wystąpienia działań niepożądanych. Wykazuje zdolność silnej indukcji izoenzymu CYP3A4 oraz umiarkowanej indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Może ponadto wpływać na aktywność CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP1A2, UDP-glukuronylotransferazy, białek transportujących, np. glikoproteiny P, białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), białka oporności raka piersi (BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 oraz UGT-glukuronylotransferazy 1 (UGT1A1) i innych. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. U pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami enzalutamid nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę docetakselu. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u osób przyjmujących induktory enzymatyczne.
Jeśli niemożliwe jest odpowiednie monitorowanie i dostosowanie dawkowania, należy zachować ostrożność lub unikać stosowania z lekami, których stężenie w osoczu może się zmieniać na skutek indukcji enzymatycznej spowodowanej przez enzalutamid. Do leków tych należą m.in.: fentanyl, tramadol, klarytromycyna, doksycyklina, kabazytaksel, acenokumarol, warfaryna, karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy, haloperydol, bisoprolol, propranolol, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil, digoksyna, indynawir, rytonawir, deksametazon, prednizolon, diazepam, midazolam, zolpidem, atorwastatyna, simwastatyna, lewotyroksyna. Pełne działanie indukujące enzalutamidu może wystąpić dopiero po miesiącu stosowania.
Ze względu na długi t1/2 działanie indukujące może ustąpić dopiero po upływie miesiąca lub dłużej po zaprzestaniu podawania enzalutamidu; konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawek równolegle stosowanych leków. Enzalutamid nie wpływał istotnie na parametry farmakokinetyczne pioglitazonu (substrat CYP2C8); nie ma konieczności dostosowywania dawkowania podczas równoległego podawania enzalutamidu i substratów CYP2C8.
Substraty glikoproteiny P
Enzalutamid może być induktorem glikoproteiny P oraz inhibitorem jej nośnika błonowego; należy zachować ostrożność i w razie konieczności dostosować dawkowanie leków o małym indeksie terapeutycznym, będących substratami glikoproteiny P (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna).
Wydłużenie odstępu QT
Przed rozpoczęciem jednoczesnego podawanie enzalutamidu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub lekami mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, takimi jak np. leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dotylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, należy staranie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami
Enzalutamid i inne leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro.
Bardzo często: astenia, zmęczenie, ból głowy, uderzenia gorąca, nadciśnienie.
Często: lęk, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zespół niespokojnych nóg, ginekomastia, suchość skóry, świąd, złamania, upadki.
Niezbyt często: leukopenia, neutropenia, omamy wzrokowe, zaburzenia funkcji poznawczych, napady padaczkowe.
Z nieznana częstością: wydłużenie odstępu QT, ból mięśni, skurcze i osłabienie mięśni, ból pleców.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania zwiększa się ryzyko wystąpienia drgawek; lek należy odstawić, w razie potrzeby wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące; brak swoistej odtrutki.
Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. W trakcie leczenia i 3 mies. po jego zakończeniu, podczas współżycia z kobietą ciężarną należy stosować prezerwatywy. W trakcie leczenia i 3 mies. po jego zakończeniu, podczas współżycia z kobietą w wieku rozrodczym należy stosować prezerwatywy lub inne skuteczne metody antykoncepcji.
P.o., niezależnie od posiłku. 160 mg 1 ×/d. U pacjentów, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami LHRH. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności ≥3. stopnia lub działań niepożądanych, których pacjent nie toleruje należy przerwać stosowanie leku na tydzień lub do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności ≤2. stopnia, następnie należy wznowić podawanie leku w tej samej lub, jeśli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jeśli konieczne jest równoległe stosowanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg/d; w przypadku przerwania podawania silnego inhibitora CYP2C8 należy zwiększyć dawkę enzalutamidu do stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP2C8.
Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa i Pugha), u osób w podeszłym wieku oraz osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki, u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha) oraz osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek należy zachować ostrożność, natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha) nie zaleca się stosowania leku.
Enzalutamid, ze względu na niektóre działania niepożądane, może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
