Obinutuzumab (opis profesjonalny)

Działanie - Obinutuzumab

Mechanizm działania
Rekombinowane, humanizowane, glikozylowane przeciwciało monoklonalne typu II podklasy IgG1, uzyskiwane z linii komórkowej pochodzącej z jajnika chomika chińskiego metodami inżynierii genetycznej. Działa bezpośrednio na zewnątrzkomórkową pętlę antygenu CD20, na powierzchni limfocytów pre-B (złośliwych i niezłośliwych) i dojrzałych limfocytów B, natomiast nie działa na antygen znajdujący się na powierzchni krwiotwórczych komórek macierzystych, komórek pro-B, prawidłowych komórek krwi i innych prawidłowych tkanek. Glikoinżynieria fragmentu Fc obinutuzumabu powoduje zwiększenie powinowactwa do receptorów FcγRIII komórek efektorowych, takich jak komórki NK, makrofagi, monocyty. Lek bezpośrednio indukuje śmierć komórek oraz pośredniczy w procesie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał poprzez rekrutację immunologicznych komórek efektorowych FcγRIII+. In vivo jest niewielkiego stopnia mediatorem cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. W porównaniu do przeciwciał typu I obinutuzumab, będący przeciwciałem typu II, charakteryzuje się większą zdolnością bezpośredniego indukowania śmierci komórkowej, przy jednoczesnym ograniczeniu cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, po zastosowaniu równoważnej dawki. Obinutuzumab, jako przeciwciało modyfikowane metodami glikoinżynieryjnymi, charakteryzuje się zwiększoną cytoksycznością i fagocytozą komórkową zależną od przeciwciał, w porównaniu do przeciwciał niemodyfikowanych metodami glikoinżynieryjnymi, w równoważnych dawkach. W modelach zwierzęcych obinutuzumab przyczynia się do zmniejszenia liczby limfocytów B zdolnych do różnicowania się i zwiększa skuteczność działania przeciwnowotworowego.

Farmakokinetyka
Średni t_1/2 wynosi 26,4 dnia u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową i 36,8 dnia u chorych z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym. Farmakokinetyka opiera się na modelu TMDD, jednak gdy większość komórek CD20 jest już związana z lekiem, wpływ modelu TMDD jest minimalny. Nie zaobserwowano istotnych różnić w farmakokinetyce u osób <65. rż. i >75 rż.

Wskazania do stosowania - Obinutuzumab

Przewlekła białaczka limfocytowa
Leczenie skojarzone z chlorambucylem dorosłych z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową, u których z powodu chorób współistniejących nie należy stosować leczenia opartego na pełnej dawce fludarabiny.

Chłoniak grudkowy
Leczenie skojarzone z chemioterapią, a następnie monoterapia w leczeniu podtrzymującym (u osób, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie) u wcześniej nieleczonych dorosłych z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym.
Leczenie skojarzone z bendamustyną, a następnie monoterapia w leczeniu podtrzymującym u dorosłych z chłoniakiem grudkowym, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maks. do 6 mies. po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab, wystąpiła progresja choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Obinutuzumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Niedociśnienie, reakcje związane z wlewem
Podczas dożylnego podawania obinutuzumabu może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako reakcja związana z wlewem. Z tego względu należy rozważyć przerwanie stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze 12 h przed podaniem leku oraz 1 h po podaniu; pacjentów z dużym ryzykiem przełomu nadciśnieniowego, należy ocenić pod kątem korzyści i ryzyka wynikających z wstrzymania leczenia przeciwnadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednią premedykację, w celu zmniejszenia reakcji związanych z wlewem. Istnieją doniesienia o ciężkich i zagrażających życiu reakcjach związanych z wlewem, wymagających leczenia objawowego. Reakcje związane z wlewem mogą mieć związek z zespołem uwalniania cytokin, obserwowanym podczas leczenia. Reakcje związane z podawaniem wlewu mogą być klinicznie nieodróżnialne od reakcji alergicznych, w których pośredniczą immunoglobuliny IgE (np. anafilaksja). Pacjenci z dużą masą guza i/lub dużą liczbą limfocytów >25 x 10⁹/l mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji związanych z wlewem; zwiększone ryzyko takich reakcji występuje także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) oraz u pacjentów zarówno z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS (ang. cumulative illness rating scale). Leczenie należy bezwzględnie zakończyć jeśli u pacjenta wystąpią ostre, zagrażające życiu objawy ze strony układu oddechowego, reakcje związane z wlewem 4. stopnia lub wystąpią ponownie reakcje związane z wlewem 3. stopnia. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z wlewem należy postępować odpowiednio do stopnia jej nasilenia; sposób postępowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Choroby serca i/lub płuc
Pacjentów ze współistniejącymi chorobami serca lub płuc należy ściśle monitorować przez cały czas wlewu i po nim.

Reakcje nadwrażliwości
Jeżeli podczas wlewu podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, wlew musi być przerwany a leczenie zakończone. Nie wolno podawać leku pacjentom z nadwrażliwością na obinutuzumab w wywiadzie.

Zespół rozpadu guza
Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z liczbą limfocytów >25 x 10⁹/l) powinni otrzymać leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego oraz powinni być odpowiednio nawodnieni 12–24 h przed rozpoczęciem wlewu. Wszyscy pacjenci z ryzykiem zespołu rozpadu guza, powinni być uważnie monitorowani podczas pierwszych dni leczenia ze zwróceniem szczególnej uwagi na czynność nerek, stężenie potasu i kwasu moczowego.

Neutropenia
Pacjenci, u których wystąpiła neutropenia powinni być ściśle monitorowani, mieć wykonywane testy laboratoryjne do ustąpienia objawów; w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie, również w przypadku wystąpienia objawów współistniejącego zakażenia. W przypadku wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu neutropenii, należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki leku. U pacjentów z ciężką i długotrwałą neutropenią (>1 tyg.) zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej przez cały okres leczenia aż do uzyskania 1. lub 2. stopnia nasilenia. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwgrzybiczą. Może wystąpić późna (>28 dni po zakończeniu leczenia) lub przedłużająca się neutropenia (trwająca >28 dni po zakończeniu lub przerwaniu leczenia). U chorych z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) ryzyko neutropenii jest zwiększone.

Małopłytkowość
Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia małopłytkowości, zwłaszcza w 1. cyklu leczenia; w przypadku jej wystąpienia należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne, aż do jej ustąpienia, a w przypadku małopłytkowości ciężkiej lub zagrażającej życiu należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki obinutuzumabu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) ryzyko małopłytkowości jest zwiększone.

Choroby serca
Podczas leczenia może wystąpić pogorszenie przebiegu współistniejących chorób serca. Należy ściśle monitorować osoby z chorobami serca w wywiadzie oraz zachować ostrożność podczas ich nawadniania.

Zakażenia
Leku nie należy podawać w przypadku czynnego zakażenia. Zachować ostrożność u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie. Podczas leczenia i po jego zakończeniu może dojść do ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. U pacjentów zarówno z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS ryzyko zakażeń, w tym również ciężkich, jest zwiększone.

Zakażenie WZW typu B
Podczas leczenia może dojść do reaktywacji zakażenia WZW typu B, co w niektórych przypadkach może prowadzić do piorunującego zapalenia i niewydolności wątroby oraz zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania przesiewowe w celu wykrycia WZW typu B. W przypadku pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych, powinno sie dokonać konsultacji z hepatologiem lub lekarzem chorób zakaźnych, przed rozpoczęciem leczenia.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
U pacjentów, u których wystąpią nowe objawy neurologiczne lub zmiany w stosunku do wcześniej istniejącego stanu neurologicznego, należy rozważyć zachorowanie na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta).

Szczepionki
Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi lub atenuowanymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu obinutuzumabem, dlatego nie zaleca się szczepienia szczepionkami z żywymi wirusami podczas leczenia lub u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B. Z powodu potencjalnego zmniejszenia liczby limfocytów B u noworodków, związanego z ich wewnątrzmaciczną ekspozycją na obinutuzumab, noworodki powinny być monitorowane pod kątem zmniejszenia liczby imfocytów B i nie powinny otrzymywać szczepionek z żywymi wirusami dopóki nie stwierdzi się powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych.

Interakcje - Obinutuzumab

Brak badań dotyczących interakcji. Lek nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450, UGT i transporterów, takich jak glikoproteina P; nie należy się spodziewać interakcji farmakokinetycznych z substratami tych enzymów i transporterów.

Bendamustyna, chlorambucyl, schemat FC, CHOP, CVP
Obinutuzumab nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny, chlorambucylu lub składowych schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid) lub CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon); podczas leczenia skojarzonego nie obserwowano również zmian w farmakokinetyce obinutuzumabu. Leczenie skojarzone z bendamustyną, chlorambucylem, CHOP lub CVP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon) może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii.

Szczepionki
Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w czasie leczenia obinutuzumabem i przed powrotem liczby limfocytów B do wartości prawidłowych, z powodu immunosupresyjnego działania leku.

Działania niepożądane - Obinutuzumab

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie jamy nosowej i gardła, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, bezsenność, ból głowy, kaszel, biegunka, zaparcia, łysienie, świąd, ból stawów, pleców, kończyn, gorączka, astenia, zmęczenie, reakcje związane z wlewem.

Często: opryszczka jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, grypa, rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, gorączka neutropeniczna, zespół rozpadu guza, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, hipokaliemia, depresja, lęk, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, niedrożność nosa, nieżyt nosa, ból jamy ustnej i gardła, niestrawność, guzki krwawnicze, wyprysk, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, ból kości, bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu, ból w klatce piersiowej, zmniejszona liczba białych krwinek, w tym granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie masy ciała.

Reakcje związane z wlewem:
Najczęściej zgłaszane (≥5%) objawy związane z wlewem: nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, dreszcze, gorączka, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność, uczucie dyskomfortu w okolicy klatki piersiowej. Zgłaszane były również objawy ze strony układu oddechowego, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła i krtani, sapanie, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne, takie jak migotanie przedsionków.

Inne
U osób leczonych obinutuzumabem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej encefalopatii, przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, perforacji żołądkowo-jelitowej (głównie w leczeniu indolentnego chłoniaka nieziarniczego), zaburzeń rytmu serca, dławicy piersiowej, ostrego zespołu wieńcowego, zawału serca i niewydolności serca. Krótko po pierwszym wlewie leku obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST).

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych, podczas stosowania dawek 50–2000 mg nie stwierdzono przypadków przedawkowania. W przypadku przedawkowania wlew należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć jego szybkość, a pacjentów ściśle monitorować.

Ciąża i laktacja - Obinutuzumab

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie stosować u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku ekspozycji płodu na lek należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u noworodka; należy rozważyć opóźnienie podania szczepionek zawierających żywe wirusy do momentu powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji, zarówno podczas leczenia, jak i przez 18 mies. po jego zakończeniu.

Lek przenika do mleka zwierząt. Nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia oraz przez 18 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Obinutuzumab

I.v., we wlewie, po uprzednim rozcieńczeniu.

Przewlekła białaczka limfocytowa
W 1. cyklu podaje się 100 mg 1. dnia, 900 mg 2. dnia (jeżeli podczas podawania 1. dawki 100 mg nie było przerw ani konieczności modyfikacji prędkości podawania, 2. dawkę 900 mg można podać tego samego dnia bez powtórzenia premedykacji, pod warunkiem zapewnienia właściwych warunków, odpowiedniego czasu podania i nadzoru personelu medycznego podczas trwania infuzji), 1 g 8. i 15. dnia; w kolejnych cyklach podaje się 1 g w 1. dniu cyklu. Leczenie prowadzi się przez 6 cykli trwających po 28 dni.

Chłoniak grudkowy
Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z chemioterapią). 1 g w 1., 8. i 15. dniu 1. cyklu; w kolejnych cyklach podaje się 1 g w 1. dniu cyklu. Leczenie indukcyjne trwa ok. 6 mies. i obejmuje: 6 cykli 28-dniowych w skojarzeniu z bendamustyną lub 6 cykli 21-dniowych w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną, prednizolonem, a następnie 2 dodatkowe cykle obinutuzumabem w monoterapii lub 8 cykli 21-dniowych w skojarzeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem/prednizolonem/metyloprednizolonem.
Leczenie podtrzymujące (w monoterapii). Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie indukcyjne lub pacjenci, u których choroba jest stabilna, powinni kontynuować przyjmowanie dawki 1 g co 2 mies. przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze).

Profilaktyka i premedykacja
Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie tętnicze 12 h przed podaniem leku oraz 1 h po jego podaniu oraz zastosowanie odpowiedniej premedykacji kortykosteroidami, lekami przeciwbólowymi i przeciwhistaminowymi. Osoby z dużą masą guza i/lub z dużą liczbą krążących limfocytów (>25 × 10⁹/l) i/lub z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <70 ml/min) powinny otrzymywać leczenie zapobiegające lizie guza (odpowiednie nawodnienie, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, np. allopurinol lub leki alternatywne, takie jak oksydaza moczanowa, np. rasburykaza).

Modyfikacja dawkowania
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–89 ml/min). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży oraz osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Obinutuzumab

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje związane z wlewem często występują podczas pierwszego wlewu. Pacjentom, u których wystąpiły działania niepożądane związane z wlewem należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu ustąpienia objawów.

Warunki przechowywania
Przechowywać w temp. 2–8°C; nie zamrażać.

Preparaty na rynku polskim zawierające obinutuzumab