Nityzynon (opis profesjonalny)

Działanie - Nityzynon

Mechanizm działania

Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, enzymu biorącego udział w drugim etapie metabolizmu tyrozyny. U chorych z tyrozynemią typu 1 (HT-1) lub alkapturią (AKU), zablokowanie na tym etapie szlaku katabolicznego tyrozyny przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów powstających na dalszych etapach szlaku i kumulowaniu się toksycznych metabolitów.

Zaburzenie biochemiczne w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu – enzymu działającego na końcu szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

Zaburzenie biochemiczne w alkaptonurii (AKU) polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki i rozwoju klinicznych objawów choroby.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu i stężeniem 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu, nie powinno się stwierdzać obecności bursztynyloacetonu w moczu i osoczu.

U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 mies. leczenia.

Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki nityzynonu (1 mg/kg mc.) mediana końcowego t_1/2 w osoczu wynosiła 54 h (39–86 h). W badaniu na grupie 207 osób z HT-1 t_1/2 wyniósł 52,1 h.
W badaniu in vitro stwierdzono, że lek jest ograniczonym zakresie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4.

Wskazania do stosowania - Nityzynon

Leczenie dorosłych, młodzieży i dzieci z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) w skojarzeniu z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Leczenie dorosłych pacjentów z alkaptonurią (AKU).

Przeciwwskazania stosowania - Nityzynon

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Wizyty kontrolne
Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 mies., a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych – częściej.

Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu
Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie co najmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. W przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia u chorego przyjmującego nityzynon, konieczna jest niezwłoczna konsultacja okulistyczna.
U chorych z HT-1 należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. Jeśli stężenie tyrozyny w osoczu >500 µmol/l, należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się zmniejszania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą zmniejszania dawki lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta.
U chorych z AKU, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu <500 µmol/l. Należy też tymczasowo odstawić nityzynon; po ustąpieniu objawów można wznowić jego stosowanie.

Monitorowanie czynności wątroby
U osób z HT-1 należy monitorować czynności wątroby, wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby, zaleca się też kontrolować stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Zwiększenie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy może świadczyć o nieprawidłowym leczeniu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem alfa-fetoproteiny lub z obecnością guzków w wątrobie należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku złośliwych nowotworów wątroby.

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek
Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej małopłytkowości i leukopenii.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków, metabolizowanych głównie za pośrednictwem tego izoenzymu. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy przyjmują równolegle substraty CYP2C9 o małym indeksie terapeutycznym, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawkowania tych leków.

Interakcje - Nityzynon

Inhibitory i induktory CYP3A4
Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4; w przypadku równoległego podawania leku z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 konieczna może być modyfikacja dawki.

Substraty CYP2C9
W badaniu klinicznym interakcji nityzynon (80 mg) w stanie stacjonarnym zwiększał 2,3-krotnie AUC tolbutamidu, z czego wynika, że jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W przypadku równoległego stosowania nityzynon może zwiększać stężenia w osoczu leków, metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy przyjmują równolegle substraty CYP2C9 o małym indeksie terapeutycznym, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawkowania tych leków.

Inne leki
Nityzynon jest słabym induktorem CYP2E1 (zmniejszał AUC chlorzoksazonu o 30%) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (zwiększał 1,7-krotnie AUC furosemidu), nie hamował jednak aktywności CYP2D6. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP2D6 (podanie nityzynonu nie wpływało na AUC metoprololu). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon izoenzymów CYP1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania izoenzymów CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

Pokarm
Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcjami nityzynonu z pożywieniem, jednak podczas badań klinicznych lek podawano wraz z jedzeniem. Zaleca się rutynowo przyjmować nityzynon z pokarmem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie.

Działania niepożądane - Nityzynon

Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów przyjmujących ten lek. Zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są, związane ze zwiększonym stężeniem tyrozyny, działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka, natomiast u pacjentów z HT-1 dodatkowo często występują małopłytkowość, leukopenia i granulocytopenia. Złuszczające zapalenie skóry stwierdzano niezbyt często. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie, powodując zmniejszenie stężenia tyrozyny w osoczu, może ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii.

Ponieważ leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu tej choroby, profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na populacji dzieci i młodzieży. Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Pacjenci z HT-1
Bardzo często: zwiększone stężenia tyrozyny.
Często: ból oka, zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt, małopłytkowość, leukopenia i granulocytopenia.
Niezbyt często: leukocytoza, zapalenie powiek, złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata, świąd, wysypka.

Pacjenci z AKU
Bardzo często: zwiększone stężenia tyrozyny, keratopatia, ból oka (działania niepożądane dotyczące oka związane są ze zwiększonym stężeniem tyrozyny; pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny).
Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, świąd, wysypka.

Przedawkowanie
Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje zwiększenie stężenia tyrozyny, co może działać toksycznie na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

Ciąża i laktacja - Nityzynon

Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Lek przenika przez barierę łożyska u ludzi. Nityzynonu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do pokarmu kobiecego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Nityzynon

Dziedziczna tyrozynemia typu 1 (HT-1)
Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań (niewydolność wątroby, nowotwór wątroby, choroby nerek). Podczas leczenia wymagane jest stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie stężenia aminokwasów w osoczu.
Dorośli, młodzież i dzieci. Zalecana dawka początkowa 1 mg/kg mc. 1 ×/d. U pacjentów <20 kg mc. zaleca się podawanie dawki dobowej w 2 daw. podz.
Dawkę dostosować indywidualnie. Należy kontrolować stężenie bursztynyloacetonu w moczu, stężenie alfa-fetoproteiny i parametry czynności wątroby. Jeśli po upływie 1 mies. leczenia bursztynyloaceton jest nadal wykrywany w moczu, należy zwiększyć dawkę do 1,5 mg/kg mc./d. Po ocenie wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do maks. 2 mg/kg mc./d.
Jeśli odpowiedź na leczenie jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Na początku leczenia, po zmianie dawkowania z 2 ×/d na 1 ×/d lub w przypadku pogorszenia stanu chorego, konieczna może być ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj. stężenie bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu erytrocytów).

Alkaptonuria (AKU).
Dorośli. 10 mg 1 ×/d. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku do 18 lat z AKU.

Podawać p.o.; kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. W przypadku rozpoczęcia stosowania z pokarmem, zaleca się kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania leku.

Specjalne grupy chorych
Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby.

Uwagi dla Nityzynon

Nityzynon w niewielkim stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony narządu wzroku, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia zaburzeń widzenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające nityzynon