Sakubitryl + walsartan (opis profesjonalny)

Działanie - Sakubitryl + walsartan

Mechanizm działania
Lek złożony, zawierający walsartan – antagonistę receptora angiotensyny II oraz sakubitryl, którego czynny metabolit LBQ657 jest inhibitorem neprylizyny, obojętnej endopeptydazy, biorącej udział m.in. w rozkładzie peptydów natriuretycznych, angiotensyny II i beta-amyloidu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II, co zapobiega długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. Korzystne działanie sakubitrylu związane jest z hamowaniem neprylizyny i w konsekwencji ze zwiększaniem stężenia peptydów natriuretycznych. Peptydy te powodują m.in. rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie wydalania sodu z moczem, nasilenie diurezy, zwiększenie przepływu krwi przez nerki, zahamowanie uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenie aktywności układu współczulnego, zmniejszenie oporu obwodowego, poprawienie funkcji śródbłonka, zapobieganie remodelingowi mięśnia sercowego. W przebiegu niewydolności serca dochodzi do zmniejszenia tworzenia aktywnych form peptydów natriuretycznych, a także osłabienia fizjologicznej odpowiedzi w tkankach docelowych, a ponadto, w osoczu chorych stwierdza się zwiększoną aktywność neprylizyny, dlatego zahamowanie tego enzymu jest w tej grupie chorych korzystne. Ponieważ jednak neprylizyna, oprócz rozkładu peptydów natriuretycznych, katalizuje również rozpad angiotensyny II, w przypadku braku blokady receptora angiotensyny przez antagonistę receptora angiotensyny II, inhibitory neprylizyny prowadziłyby do zwiększenia aktywności układu RAA i niekorzystnych skutków dla pacjenta, dlatego sakubitryl stosowany jest w połączeniu z walsartanem.

Farmakokinetyka
Walsartan, wchodząc w skład preparatu złożonego z sakubitrylem, charakteryzuje się większą dostępnością biologiczną niż walsartan zawarty w preparatach pojedynczych (dawka 26 mg odpowiada 40 mg, 51 mg – 80 mg, 103 mg – 160 mg). Po podaniu doustnym preparat złożony uwalnia walsartan i sakubitryl – prolek, który jest przekształcany do aktywnego metabolitu LBQ657; c_max tych związków wynosi odpowiednio: 2 h, 1 h, 2 h. Bezwzględna dostępność biologiczna sakubitrylu i walsartanu wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Stan stacjonarny jest osiągany po 3 dniach. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu w organizmie, stwierdzono natomiast 1,6-krotną kumulację LBQ657. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Sakubitryl jest przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c, natomiast LBQ657 nie ulega dalszemu metabolizmowi w znaczącym stopniu. Walsartan podlega przemianom metabolicznym w niewielkim stopniu (ok. 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów); w osoczu zidentyfikowano niewielkie stężenia (10%) metaboliu hydroksylowego walsartanu. Enzymy CYP450 w minimalnym stopniu biorą udział w metabolizmie sakubitrylu i walsartanu, dlatego nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie substancji oddziałujących na te enzymy miało wpływ na farmakokinetykę leku. Po podaniu doustnym 52–68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ok. 13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem, natomiast 37–48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Średni t_1/2 sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu wynoszą odpowiednio: ok. 1,43 h, 11,48 h i 9,90 h. Farmakokinetyka leku w zakresie dawek terapeutycznych jest w przybliżeniu liniowa. Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u osób w podeszłym wieku (odpowiednio o 42% i 30%), ekspozycja na LBQ657 zwiększa się również u osób z niewydolnością nerek lub wątroby.

Wskazania do stosowania - Sakubitryl + walsartan

Niewydolność serca
Leczenie objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową u osób dorosłych.

Przeciwwskazania stosowania - Sakubitryl + walsartan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, stosowanie z inhibitorem ACE równolegle i do 36 h po jego odstawieniu, obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II w wywiadzie, dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa, cholestaza, II i III trymestr ciąży.

Aliskiren
Nie stosować jednocześnie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). Nie zaleca się stosowania równoległego z bezpośrednimi inhibitorami reniny (np. aliskirenem).

Antagoniści receptora AT II
Nie stosować równolegle z innymi antagonistami receptora angiotensyny II. 

Ciśnienie tętnicze
Leczenia nie należy rozpoczynać do czasu, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze wyniesie ≥100 mm Hg.

Zaburzenia elektrolitowe, niedociśnienie
Przed leczeniem należy skorygować niedobór sodu i/lub płynów, a jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku.

Zaburzenia czynności nerek
Również u osób, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki. U osób z niewydolnością nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Lek może pogarszać czynność nerek, szczególnie w przypadku odwodnienia lub równoległego stosowania NLPZ; należy rozważyć dostosowania dawki w przypadku klinicznie istotnego pogorszenia czynności nerek. Lek może zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej; należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Stężenie potasu w surowicy
Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi >5,4 mmol/l; zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak: zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów receptora mineralokortykoidowego; jeśli u chorego wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych leków lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania; jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Obrzęk naczynioruchowy
Jeśli u chorego wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast i na stałe przerwać stosowanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Osoby pochodzenia afrykańskiego są bardziej podatne na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego.

Niewydolność serca
Czynność nerek należy oceniać również u osób z niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność rozpoczynając u osób z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji chorych. Peptyd natriuretyczny typu B (PNB), ze względu na mechanizm działania leku, nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u osób leczonych sakubitrylem.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B wg Childa i Pugha) lub z aktywnością AST/ALT przekraczającą ponad 2-krotnie górną granicę normy należy zachować ostrożność.

Interakcje - Sakubitryl + walsartan

Inni antagoniści receptora AT II
Preparatu złożonego, zawierającego sakubitryl i walsartan nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitory ACE
Nie stosować równolegle z inhibitorami ACE ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego; należy zachować odstęp co najmniej 36 h.

Aliskiren
Jednoczesne stosowanie z aliskirenem jest przeciwwskazane u chorych na cukrzycę oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m²). Leczenie skojarzone z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren, nie jest zalecane, ponieważ może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

Statyny
Sakubitryl jest inhibitorem OATP1B1 i OATP1B3, dlatego może zwiększać AUC substratów tych transporterów, np. statyn (obserwowano 2-krotne zwiększenie cmax atorwastatyny i jej metabolitów oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC); podczas równoległego stosowania leku z simwastatyną nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji; w przypadku jednoczesnego podawania należy zachować ostrożność.

Sildenafil
Po przyjęciu pojedynczej dawki sildenafilu w stanie stacjonarnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, obserwowano istotnie większe obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z zastosowaniem leku bez sildenafilu; należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sildenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów przyjmujących sakubitryl z walsartanem.

Leki zwiększające stężenie potasu w surowicy
Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. triamteren, amiloryd), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolakton, eplerenon), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu oraz kreatyniny w surowicy; należy zachować ostrożność, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

NLPZ
U chorych w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub osób z upośledzoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie leku oraz NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek; zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania leczenia skojarzonego z NLPZ lub jego modyfikacji.

Sole litu
Podczas stosowania soli litu równolegle z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II stwierdzono odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności. Nie badano interakcji pomiędzy preparatem zawierającym sakubitryl z walsartanem a litem, nie zaleca się równoległego stosowania, a jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć.

Furosemid
Równoległe stosowanie z furosemidem nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu z walsartanem, ale zmniejszało wartości c_max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%; nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, natomiast wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 i 24 h od jednoczesnego podania; należy zachować ostrożność.

Nitrogliceryna
W przypadku równoległego podania z nitrogliceryną nie odnotowano nasilenia działania hipotensyjnego, zaobserwowano natomiast różnicę w częstości akcji serca (o 5 uderzeń/min); zachować ostrożność, zwykle nie ma konieczności dostosowania dawki.

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3
Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2; równoległe podawanie leku z inhibitorami OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyna, cyklosporyna), OAT1 (np. tenofowir, cydofowir) lub MRP2 (np. rytonawir) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu; należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakańczania leczenia skojarzonego.

Metformina
Jednoczesne stosowanie sakitrylu z walsartanem i metforminy powodowało zmniejszenie cmax oraz AUC metforminy o 23%; znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane; rozpoczynając leczenie sakubitrylem z walsartanem u chorych otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów.

Inne leki
Nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub preparatami złożonymi lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.

Izoenzymy cytochromu P-450
Badania in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji zachodzących z udziałem enzymów CYP450; lek jest w ograniczonym stopniu metabolizowany za pośrednictwem enzymów CYP450, ponadto nie indukuje ani nie hamuje enzymów tego cytochromu.

Działania niepożądane - Sakubitryl + walsartan

Bardzo często: hiperkaliemia, niedociśnienie, zaburzenia czynności nerek.

Często: niedokrwistość, hipokaliemia, hipoglikemia, zawroty i bóle głowy, omdlenia, hipotonia ortostatyczna, kaszel, biegunka, nudności, zapalenie żołądka, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), uczucie zmęczenia, osłabienie.

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, ortostatyczne zawroty głowy, świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy.

Przedawkowanie
Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone, najbardziej prawdopodobnym objawem jest niedociśnienie; leczenie objawowe. Z uwagi na wiązanie z białkami, lek prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy.

Ciąża i laktacja - Sakubitryl + walsartan

Nie zaleca się stosowania leku w I trymestrze ciąży, stosowanie w II i III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane. W przypadku narażenia na lek w II lub III trymestrze ciąży, zaleca się kontrolę USG nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały lek w czasie ciąży, należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia.

Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią, należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy odstawić lek.

Dawkowanie - Sakubitryl + walsartan

P.o., niezależnie od posiłku. Dorośli. Zwykle początkowo 1 tabl. 49 mg/51 mg 2 ×/d; o ile lek jest dobrze tolerowany, po 2–4 tyg. dawkę należy podwoić do dawki docelowej 1 tabl. 97 mg/103 mg 2 ×/d. Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie tętnicze ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawek jednocześnie podawanych leków, czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <100 mmHg. U pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym 100–110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg 2×/d.
Nie należy stosować leku jednocześnie z inhibitorem ACE lub z antagonistą receptora angiotensyny II; podawanie preparatu można rozpocząć po co najmniej 36 h od przerwania leczenia inhibitorem ACE ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Doświadczenie u osób nieprzyjmujących wcześniej inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II, lub przyjmujących małe dawki tych leków jest ograniczone, dlatego u tych osób zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg 2×/d i powolne zwiększanie dawki (dawkę podwajać co 3–4 tyg.).

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) należy rozważyć dawkę początkową 24 mg/26 mg 2 ×/d; doświadczenie kliniczne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) jest ograniczone, należy zachować ostrożność i stosować dawkę początkową 24 mg/26 mg 2 ×/d; u osób ze schyłkową niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania leku. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Childa i Pugha) lub z aktywnością AST/ALT przekraczającą ponad 2-krotnie górną granicę normy należy zachować ostrożność, a zalecana dawka początkowa wynosi 24 mg/26 mg 2 ×/d.

Uwagi dla Sakubitryl + walsartan

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające sakubitryl + walsartan