Ozymertynib (opis profesjonalny)

Działanie - Ozymertynib

Mechanizm działania
Nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory, prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) i mutacją T790M warunkującą oporność na kinazę tyrozynową. Charakteryzuje się dużą siłą działania i aktywnością hamującą wobec EGFR, co prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i zmniejszenia guza nowotworowego; wykazuje istotnie mniejszą aktywność wobez EGFR w komórkach linii dzikich.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. średni t_max wynosi 6 h (3–24 h). Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na biodostępność (zwiększenie AUC o 6% i zmniejszenie c_max o 7%). Bezwględna dostępność biologiczna wynosi 70%. Zwiększenie pH soku żołądkowego nie zmienia ekspozycji na lek. Wiąże się z białkami osocza w 94,7%; wykazano, że wiąże się również z albuminami surowicy oraz komórkami wątrobowymi. Średnia objętość dystrybucji wynosi 918 l, co wskazuje na znaczną kumulację leku w tkankach. AUC i c_max zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 20–240 mg. Stan stacjonarny jest osiągany ok. 15. dnia podawania leku. Jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP3A5, jednak nie można wykluczyć alternatywnych szlaków metabolicznych. W badaniach in vitro zidentyfikowano 2 farmakologicznie czynne metabolity – AZ7550 i AZ5104. AZ7550 ma podobny profil działania do ozymertynibu, natomiast AZ5104 wykazuje większą siłę oddziaływania wobec EGFR, zarówno zmutowanych, jak i typu dzikiego. Po podaniu p.o. oba metabolity pojawiają się powoli w osoczu (t_max wynosi 4–72 h dla AZ7550 i 6–72 h dla AZ5104). W osoczu ozymertynib stanowi 0,8%, AZ7550 0,08% a AZ5104 0,07% całkowitej radioaktywności, przy czym większość jest kowalencyjnie związana z białkami osocza. Na podstawie oznaczeń AUC średnia ekspozycji na obydwa metabolity stanowi ok. 10% ekspozycji na ozymertynib w stanie stacjonarnym. Głównym szlakiem metabolicznym ozymertynibu jest utlenianie i dealkilacja. W próbkach moczu i kału obserwowano co najmniej 12 składników, przy czym 5 z nich stanowiło >1% podanej dawki; ozymertynib, AZ5104 i AZ7550 stanowiły odpowiednio ok. 1,9%, 6,6% oraz 2,7% dawki, natomiast koniugat cysteinylowy (M21) oraz nieznany metabolit (M25) odpowiednio 1,5% oraz 1,9% dawki. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 44 h. W badaniach in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4/5, lecz nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1 w klinicznie istotnych stężeniach. Na podstawie wyników tych badań wiadomo, że w klinicznie istotnych stężeniach ozymertynib nie jest inhibitorem UGT1A1 oraz UGT2B7 w wątrobie. Jelitowe hamowanie UGT1A1 jest możliwe, lecz jego kliniczny wpływ jest nieznany. Lek jest wydalany głównie z kałem i w mniejszym stopniu z moczem. Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg p.o. 67,8% dawki jest obecne w kale (1,2% w postaci niezmienionej) a 14,2% w moczu (0,8% w postaci niezmienionej) do 84. dnia po pobraniu próbki. W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib nie jest substratem dla OATP1B1 oraz OATP1B3 i nie hamuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 oraz MATE2K w klinicznie istotnych stężeniach. Jest substratem dla P-gp oraz (BCRP), lecz nie przewiduje się występowania klinicznie istotnych interakcji między ozymertynibem a substancjami czynnymi po stosowaniu zalecanych dawek. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest inhibitorem BCRP i glikoproteiny P (P-gp). Zmiany ekspozycji z powodu różnic masy ciała lub stężenia albumin w surowicy nie są uważane za klinicznie istotne.

Wskazania do stosowania - Ozymertynib

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
Leczenie dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z obecną mutacją T790M w genie kodującym EGFR.
Lek stosuje się w monoterapii.

Przeciwwskazania stosowania - Ozymertynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca.

Ocena mutacji w genie kodującym EGFR
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji w genie kodującym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z osocza. Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji kwalifikuje chorego do leczenia. Badanie ctDNA z próbki osocza może dać wynik fałszywie ujemny; w przypadku uzyskania wyniku ujemnego w takim oznaczeniu zaleca się wykonanie powtórnego testu z użyciem tkanki guza.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)
W badaniach klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc), w większości przypadków ustępujące po przerwaniu stosowania leku.
W przypadku wystąpienia ostrych objawów i/lub nasilenia już istniejących objawów ze strony układu oddechowego o niewyjaśnionej przyczynie (np. duszności, kaszel, gorączka), należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku i wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Wznowienie podawania ozymertynibu należy rozważyć wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.

Zespół Stevensa i Johnsona
W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i/lub podmiotowych zespołu Stevensa i Johnsona, leczenie należy natychmiast przerwać lub zakończyć.

Wydłużenie odstępu QTc
Podczas leczenia może nastąpić wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń serca (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania leku u chorych z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. U osób z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także przyjmujących leki wydłużające odstęp QTc, należy rozważyć okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów EKG oraz oznaczeń stężeń elektrolitów.

Zmiany kurczliwości serca
U osób z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz z zaburzeniami, które mogą wpływać na frakcję wyrzutową lewej komory serca (LVEF), a także w przypadku wystąpienia podczas leczenia istotnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym pomiary LVEF w przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania.

Zapalenie rogówki
U chorych z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki (np. ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i/lub zaczerwienienie oka), należy przeprowadzić konsultację okulistyczną.

Wiek i masa ciała
Chorzy po 65. rż. oraz osoby o małej masie ciała (<50 kg) mogą być narażone na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych stopnia ≥3. Zaleca się ścisłe monitorowanie tych pacjentów.

Interakcje - Ozymertynib

Inhibitory CYP3A4
Inhibitory CYP3A4 nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Podczas równoległego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4, itrakonazolem, w dawce 200 mg 2 ×/d nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ozymertynib (wartość AUC zwiększyła się o 24% a c_max zmniejszyła o 20%).

Induktory CYP3A4
Silne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Podczas równoległego podawania z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, w dawce 600 mg/d przez 21 dni, wartość AUC w stanie stacjonarnym zmniejsza się o 78% dla ozymetynibu, a dla jego aktywnego metabolitu AZ5104 o 82%. Zaleca się unikanie równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny). Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) również mogą zmniejszać ekspozycję na ozymertynib; należy zachować ostrożność lub, jeśli to możliwe, unikać ich równoległego stosowania. Brak dostępnych danych klinicznych odnośnie modyfikacji dawkowania. Równoległe stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane.

Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego
Lek można stosować równolegle z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego.

Substraty BRCP
Ozymertynib może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP. Podczas równoległego stosowania z rozuwastatyną nastąpiło zwiększenie AUC oraz c_max rozuwastatyny odpowiednio o 35% i o 72%. Należy monitorować chorych stosujących substraty BRCP o małym indeksie terapeutycznym równolegle z ozymertynibem.

Substraty CYP3A4
Nie należy spodziewać się występowania klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ozymertynibu z substratami CYP3A4. Podczas równoległego stosowania z simwastatyną nastąpiło zmniejszenie AUC oraz c_max simwastatyny odpowiednio o 9% i o 23%; zmiany te nie są istotne klinicznie. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Ozymertynib może zwiększać ekspozycję na substraty glikoproteiny P (P-gp). Podczas równoległego stosowania z feksofenadyną nastąpiło zwiększenie wartości AUC i c_max feksofenadyny odpowiednio o 56% i 76% po podaniu pojedynczej dawki oraz o 27% i 25% w stanie stacjonarnym. Należy dokładnie monitorować osoby stosujące równocześnie substraty P-gp o małym indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, aliskiren).

Działania niepożądane - Ozymertynib

Bardzo często: biegunka, zapalenie jamy ustnej, wysypka (w tym: wysypka uogólniona, rumieniowa, plamista, plamisto-grudkowa, grudkowa, krostkowa, ze świądem, pęcherzowa, pęcherzykowa, rumień, zapalenie mieszków włosowych, trądzik, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, wykwity polekowe, nadżerka skórna), suchość skóry (w tym: sucha skóra, pęknięcia skóry, wyprysk skórny; skóra pergaminowa), zanokcica (w tym: zaburzenia, zapalenie lub zakażenie łożyska paznokci, odbarwienie/przebarwienie paznokci, zaburzenia paznokci, toksyczne oddziaływanie na paznokcie, dystrofia, zakażenie, bruzdy, bolesność lub łamliwość paznokci, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, odpadanie lub rozmiękanie paznokci), świąd (w tym: świąd, świąd uogólniony, świąd powiek), małopłytkowość, leukocytopenia, limfopenia, neutropenia.
Często: śródmiąższowa choroba płuc (w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem).Niezbyt często: zapalenie rogówki (w tym: zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki, nadżerka/erozja rogówki, uszkodzenie nabłonka rogówki), rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń w obrębie skóry, wydłużenie odstępu QT (QTcF >500 ms).
Rzadko: zespół Stevensa i Johnsona.

Chorzy po 65. rż. oraz osoby o małej masie ciała (<50 kg) mogą być narażone na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych stopnia ≥3.

Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przypadków niezamierzonego przedawkowania u ludzi jest ograniczone. Wszystkie przypadki były odosobnionymi zdarzeniami u chorych, którzy omyłkowo przyjęli dodatkową dawkę leku bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych.
Brak swoistego leczenia. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie leku i zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Ozymertynib

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania leku oraz co najmniej przez 2 mies. po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania leku oraz co najmniej przez 4 mies. po jego zakończeniu. Należy uwzględnić ryzyko, że ozymertynib może zmniejszać ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozród. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nieklinicznych wiadomo, że może powodować uszkodzenie płodu. Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że stan kliniczny pacjentki bezwzględnie wymaga jego stosowania.
Nie wiadomo, czy ozymertynib lub jego metabolity są wydzielane do pokarmu kobiecego. Były one wykrywane u osesków zwierząt i obserwowano ich niekorzystny wpływ na wzrost i przeżycie szczeniąt. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Ozymertynib

Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji w genie EGFR w materiale z guza lub próbkach osocza z użyciem walidowanej metody testowej.

Sposób podawania
Podawać p.o., o stałej porze, niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości, nie należy ich kruszyć, dzielić ani żuć. W przypadku problemów z przełykaniem, tabletkę można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. Tabletkę należy umieścić w wodzie bez uprzedniego rozdrabniania, mieszać do czasu rozpuszczenia, a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Do pozostałości należy dodać kolejne pół szklanki wody, dokładnie pomieszać i wypić, aby upewnić się, że cała dawka leku została rozpuszczona i przyjęta przez chorego.
W przypadku konieczności podawania leku przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę z użyciem15 ml wody do rozpuszczenia leku oraz 15 ml wody do wypłukania ewentualnych jego pozostałości. 30 ml płynu należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 min po dodaniu tabletek do wody.

Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 80 mg 1 ×/d. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub objawów znacznej toksyczności.
W zależności od indywidualnej tolerancji może być konieczne zmniejszenie dawki do 40 mg 1 ×/d lub przerwanie leczenia.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc należy zaprzestać stosowania leku.
Jeśli odstęp QTc w co najmniej 2 odrębnych zapisach EKG wynosi >500 ms, należy wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy odstęp QTc będzie wynosił <481 ms lub do powrotu do wartości wyjściowej (jeżeli wartość wyjściowa wynosi jest ≥481 ms), a następnie wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce (40 mg/d). W przypadku wydłużenia odstępu QTc z objawami ciężkich zaburzeń rytmu serca należy zakończyć stosowanie leku.
W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych stopnia ≥3. należy wstrzymać podawanie leku na okres do 3 tyg. Jeżeli w tym czasie nasilenie działania niepożądanego ulegnie zmniejszeniu do stopnia <2. można wznowić podawanie leku w tej samej lub zmniejszonej dawce (80 mg/d lub 40 mg/d); jeśli po 3 tyg. od zaprzestania podawania leku nasilenie działania niepożądanego nie ulega zmniejszeniu, należy zakończyć leczenie.
Wiek pacjenta, masa ciała, płeć, pochodzenie etniczne oraz palenie tytoniu nie wpływają na dawkowanie leku.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lek nie jest zalecany w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania należy zachować ostrożność u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) oraz poddawanych dializom.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Ozymertynib

Lek nie wykazuje lub wykazuje nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn i urządzeń.

Preparaty na rynku polskim zawierające ozymertynib