medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Lek wywiera działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). W przebiegu idiopatycznego włóknienia płuc, w którym dochodzi do syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β), pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych, zmniejsza również proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).
Farmakokinetyka
Po podaniu pirfenidonu p.o. z pokarmem cmax zmniejsza się o 40%. W przypadku podania leku po posiłku obserwowano zmniejszenie szybkości wchłaniania oraz zmniejszenie AUC do ok. 80–85% wartości AUC obserwowanej po przyjęciu leku na czczo. U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami przyjmującymi lek na czczo. Wykazano biorównoważność tabletek i kapsułek po podaniu na czczo; wpływ pokarmu na AUC jest podobny, natomiast zmniejszenie cmax dla tabletek jest jest nieco mniejsze (40%) niż dla kapsułek (50%). Brak danych dotyczących dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Lek wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. Ok. 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, pozostała część – przez inne izoenzymy (m.in. CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1). Około 80% dawki wydalane jest z moczem w ciągu 24 h po podaniu p.o., większość w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu, <1% w postaci niezmienionej. t1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 2,4 h. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na pirfenidon po podaniu 801 mg w postaci pojedynczej dawki zwiększa się o 60%. U chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie.
Włóknienie płuc
Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc u dorosłych.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie, równoległe stosowanie fluwoksaminy, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.
Testy czynności wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia, 1 ×/mies. przez pierwszych 6 mies., a następnie co 3 mies. należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby (aktywność AST, ALT i stężenie bilirubiny).
W przypadku 3–5-krotnego zwiększenia aktywności AST i/lub ALT powyżej GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy rozważyć odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków, mogących działać hepatotoksycznie, wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta, a jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu lub przerwać jego stosowanie; po powrocie wyników testów wątrobowych do normy, można ponownie zwiększyć dawkę pirfenidonu do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana.
Polekowe uszkodzenie wątroby
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyczne przypadki zakończone zgonem. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, dyskomfort w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu, żółtaczka należy przeprowadzić szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby.
W przypadku 3–5-krotnego zwiększenia aktywności AST i/lub ALT powyżej GGN z równoczesnym występowaniem hiperbilirubinemii lub objawów wskazujących na uszkodzenie wątroby albo >5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej GGN, należy na przerwać stosowanie pirfenidonu i nie wprowadzać leku ponownie.
Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek zwiększa się o 60%. Z tego powodu należy zachować ostrożość podczas stosowania leku u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2.
Reakcje nadwrażliwości na światło i wysypka
W czasie leczenia należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub maksymalnie ją ograniczyć, należy również unikać ekspozycji na promieniowanie UV w solarium. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtry UV, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych leków, mogących powodować nadwrażliwość na promieniowanie UV oraz pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia.
Ciężkie reakcje skórne
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki występowania zespoły Stevensa i Johnsona oraz toksycznej martwicy rozpływnej naskórka; w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać leczenie i nie wznawiać go ponownie.
Obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja
Pacjenci, u których wystąpią objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu pirfenidonu powinni natychmiast odstawić lek. Leczenia nie wolno rozpoczynać u osób, u których w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem pirfenidonu.
Zawroty głowy
W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, nieustępujących lub nasilających się w czasie stosowania leku, rozważyć modyfikację dawkowania lub przerwanie leczenia.
Zmęczenie, zmniejszenie masy ciała
U osób leczonych pirfenidonem zgłaszano zmęczenie i zmniejszenie masy ciała; należy kontrolować masę ciała pacjentów i, gdy jest to wskazane, zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna.
Hiponatremia
Podczas leczenia pirfenidonem może wystąpić hiponatremia. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów takich, jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.
Ok. 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP1A2, pozostała część z udziałem takich izoenzymów, jak: CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.
Inhibitory CYP1A2
Należy unikać równoległego stosowania pirfenidonu i inhibitorów CYP1A2, m.in. soku grejpfrutowego.
Fluwoksamina, będąca silnym inhibitorem CYP1A2 oraz inhibitorem CYP2C9, 2C19 i 2D6 zwiększa 4-krotnie ekspozycję na pirfenidon u osób niepalących; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane, przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem należy przerwać podawanie fluwoksaminy.
Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6).
Silne i wybiórcze inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon 2–4-czterokrotnie; jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego stosowania z pirfenidonem, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg/d w 3 daw. podz.; prowadzić ciągłą obserwację pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych, a w razie konieczności należy przerwać leczenie pirfenidonem.
Jednoczesne podanie pirfenidonu i cyprofloksacyny (750 mg), która jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 zwiększa ekspozycję na pirfenidon o 81%. Jeśli podczas leczenia pirfenidonem zachodzi konieczność równoległego przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg 2 ×/d, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg/d w 3 daw. podz. W przypadku stosowania pirfenidonu z mniejszymi dawkami cyprofloksacyny (250 mg lub 500 mg 1 lub 2 ×/d) lub z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaron, propafenon) należy zachować ostrożność.
Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna).
Induktory CYP1A2, palenie tytoniu
Ponieważ palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens leku, ekspozycja na pirfenidon u palaczy wynosi ok. 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących; należy zachęcać chorych, aby przed rozpoczęciem leczenia zaprzestali palenia tytoniu.
Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2 (w tym palenia tytoniu) podczas leczenia pirfenidonem.
Umiarkowane induktory CYP1A2 (np. omeprazol) mogą zmniejszać stężenie pirfenidonu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu; jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania.
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, niestrawność, nudności, biegunka, choroba refluksowa przełyku, wymioty, wysypka, bóle stawów, zmęczenie.
Często: zakażenie układu moczowego, uderzenia gorąca, senność, zaburzenia smaku, letarg, kaszel z odkrztuszaniem, rozdęcie brzucha, uczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, bóle brzucha lub nadbrzusza, dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia, zwiększenie aktywności AST, ALT lub GGTP, reakcje nadwrażliwości na światło, świąd, rumień, suchość skóry, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa, wysypka ze świądem, ból mięśni, osłabienie, niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej, oparzenie słoneczne.
Niezbyt często: agranulocytoza, obrzęk naczynioruchowy, hiponatremia, jednoczesne zwiększenie aktywności AST, ALT i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, polekowe uszkodzenie wątroby.
Z nieznaną częstością: anafilaksja, zespół Stevensa i Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka.
Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Po podawaniu wielokrotnych dawek 4806 mg/d w 3 daw. podz. zdrowym osobom w trwającym 12 dni okresie zwiększania dawki działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same, jak najczęściej zgłaszane podczas leczenia. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.
Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży – zaleca się unikanie stosowania.
Nie wiadomo, czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego; należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.
P.o., z pokarmem, tabletki połykać w całości.
Początkowo: 1.–7. dnia 267 mg 3 ×/d, 8.–14. dnia 534 mg 3 ×/d, od. 15. dnia dawka podtrzymująca 801 mg 3 ×/d. Dawka maks. 2403 mg/d.
Przerwanie leczenia
W przypadku przerwania leczenia na ≥14 dni, należy je wznowić, stopniowo zwiększając dawkę, wg powyższego schematu; jeśli przerwa w przyjmowaniu leku trwa krócej niż 14 dni, leczenie można wznowić podając dawkę podtrzymującą.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
W przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, nieustępujących mimo przyjmowania leku z pokarmem, dawkę można zmniejszyć do 267–534 mg 2–3 ×/d, a następnie ponownie zwiększać do zalecanej dawki podtrzymującej, w zależności od tolerancji leczenia; jeśli objawy utrzymują się, rozważyć przerwanie leczenia na 1–2 tyg., aż do ich ustąpienia.
Reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka
U pacjentów, u których, pomimo działań profilaktycznych (stosowanie filtrów UV, unikanie ekspozycji na słońce), wystąpiła łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, dawkę można zmniejszyć do 267 mg 3 ×/d; jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, przerwać stosowanie leku na 15 dni, a następnie leczenie wznowić, stopniowo zwiększając dawkę wg powyższego schematu. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na światło leczenie należy przerwać; po ustąpieniu wysypki można ponownie rozpocząć podawanie leku, pod nadzorem lekarskim, stopniowo zwiększając dawkę.
Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Stosować ostrożnie w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min).
Lek może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
