Brywaracetam (opis profesjonalny)

Działanie - Brywaracetam

Działanie
Lek przeciwpadaczkowy charakteryzujący się silnym i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynnych. Wiązanie z białkiem SV2A jest głównym mechanizmem działania przeciwpadaczkowego leku. Dokładna rola tego białka nie jest wyjaśniona, wykazano jednak że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. lek szybko i całkowicie się wchłania; bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 100%. Średnia wartość t_max dla leku w postaci tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 h. Posiłek wysokotłuszczowy spowalnia wchłanianie (t_max ok. 3 h), zmniejsza c_max w osoczu o ok. 37%, natomiast stopień wchłaniania pozostaje niezmieniony. Lek słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Ze względu na właściwości lipofilne brywaracetam łatwo przenika przez błony komórkowe. Lek jest metabolizowany głównie drogą hydrolizy części amidowej (około 60% eliminacji) oraz hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (około 30% eliminacji). Hydroliza części amidowej, w wyniku której powstaje metabolit kwasu karboksylowego (34% dawki w moczu), zachodzi z udziałem amidazy wątrobowej i pozawątrobowej. W warunkach in vitro w hydroksylacji leku uczestniczy głównie CYP2C19. Oba metabolity są metabolizowane dalej, tworząc kwas hydroksylowy powstały głównie poprzez hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). U ludzi, u których występują nieaktywne mutacje CYP2C19, wytwarzanie hydroksymetabolitu jest 10-krotnie zmniejszone, a stężenie samego brywaracetamu zwiększa się o ok. 22% lub 42% u osób z jednym lub dwoma zmutowanymi allelami. Wszystkie trzy metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Ponad 95% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w ciągu 72 h (<10% w postaci niezmienionej), <1% z kałem; t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 9 h. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek od 10 mg do co najmniej 600 mg. Brywaracetam jest wydalany wieloma szlakami, w tym przez nerki, drogą hydrolizy, w której nie pośredniczy CYP oraz drogą utleniania z udziałem CYP. W warunkach in vitro brywaracetam nie był substratem ludzkiej P-glikoproteiny (P-gp) ani białek oporności wielolekowej (MRP) 1 i 2, ani prawdopodobnie polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory CYP (np. 1A, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4) nie powinny znacząco wpływać na dystrybucję leku; w stężeniach istotnych klinicznie lek nie był inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 ani cząsteczek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1. In vitro brywaracetam nie indukował CYP1A2.

Wskazania do stosowania - Brywaracetam

Padaczka
Leczenie wspomagające napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u chorych na padaczkę dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Brywaracetam

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne pochodne pirolidonu.

Myśli i zachowania samobójcze
Chorych należy obserwować pod kątem występowania myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u osób ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby; zaleca się dostosowanie dawki (szczegółowe informacje – patrz: Dawkowanie).

Substancje dodatkowe
Preparaty w postaci tabletek zawierające laktozę nie powinny być stosowane u chorych z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Lek w postaci roztworu zawiera fruktozę i nie powinien być stosowany u osób z nietolerancją fruktozy.

Interakcje - Brywaracetam

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

Lewetyracetam
W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących równocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia.

Alkohol
Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia. U zdrowych ochotników nie wykazano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce 200 mg a alkoholem podanym we wlewie ciągłym w dawce 0,6 g/l. Brywaracetam zwiększał jednak ok. 2-krotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć.

Inhibitory CYP2C19
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, jednak ryzyko kliniczne tej interakcji uznaje się za małe. Dostępne ograniczone dane kliniczne sugerują, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie przez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne.

Ryfampicyna
W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg/d przez 5 dni powodowało zmniejszenie AUC brywaracetamu o 45%; należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u osób rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną.

Leki przeciwpadaczkowe
Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych będących silnymi induktorami enzymów CYP (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) powoduje zmniejszenie stężenia brywaracetamu w osoczu, jednak nie ma konieczności modyfikowania dawki. Brywaracetam nie wpływa na stężenie w osoczu klobazamu, klonazepamu, laktozamidu, lamotryginy, lewetyracetamu, okskarbazepiny, fenobarbitalu, pregabaliny, topiramatu, kwasu walproinowego, zonisamidu. Brywaracetam stosowany w dawkach zwykle zalecanych nie wpływa również na stężenie fenytoiny w osoczu, natomiast w przypadku podawania większych dawek (400 mg/d), AUC i c_max fenytoiny zwiększają się o 20%. Brywaracetam nie wpływa na stężenie karbamazepiny w osoczu, natomiast będąc umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej zwiększa stężenie epoksydu karbamazepiny (aktywny metabolit karbamazepiny). Podczas podawania brywaracetamu w dawce 50, 100 i 200 mg/d, stężenie epoksydu karbamazepiny zwiększa się odpowiednio o 37%, 62% i 98%, nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Równoległe stosowanie lamotryginy, lewetyracetamu, okskarbazepiny, topiramatu lub kwasu walproinowego nie wpływa na stężenie brywaracetamu w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne
Podawanie brywaracetamu w dawce 100 mg/d z doustnym środkiem antykoncepcyjnym, zawierającym 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu nie wpływało na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. Zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o odpowiednio 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji, odnotowano po jednoczesnym stosowaniu brywaracetamu w dawce 400 mg/d (2-krotność maks. dawki dobowej).

Inne induktory enzymów CYP
Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów CYP, takie jak ziele dziurawca mogą zmniejszać ekspozycję na brywaracetam. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania preparatów zawierających ziele dziurawca.

Leki metabolizowane przez CYP3A4
Brywaracetam w dawkach 50–150 mg/d nie wpływaj na AUC midazolamu, który jest metabolizowany przez CYP3A4; ryzyko klinicznie istotnych interakcji brywaracetamu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 jest małe.

Leki metabolizowane przez CYP2C19
Brywaracetam może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C19 (np. lanzoprazol, omeprazol, diazepam).

Leki metabolizowane przez CYP2B6
Indukcji CYP2B6 nie badano in vivo, ale brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2B6 (np. efawirenz).

Białka transportowe
Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. Brywaracetam w dawce 200 mg/d może zwiększać stężenie w osoczu leków transportowanych przez OAT3.

Działania niepożądane - Brywaracetam

Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należą: senność (14,3%) i zawroty głowy (11,0%). Ich nasilenie zwykle jest łagodne lub umiarkowane. Senność i zmęczenie zgłaszano częściej podczas zwiększania dawki.

Bardzo często: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność.

Często: zmniejszenie łaknienia, depresja, lęk, bezsenność, drażliwość, drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel, grypa, nudności, wymioty, zaparcia, zmęczenie.

Niezbyt często: neutropenia, nadwrażliwość typu I, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie.

Neutropenia
Żaden z odnotowanych przypadków neutropenii nie był ciężki, nie wymagał specyficznego leczenia, nie wiązał się z występowaniem zakażenia ani nie prowadził do przerwania stosowania brywaracetamu.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku od 1 mż. był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%).

Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne dotyczące przypadków przedawkowania jest ograniczone. U zdrowego pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1400 mg wystąpiły senność i zawroty głowy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano objawy związane z przedawkowaniem, które na ogół były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi: nudności, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zaburzenia równowagi, lęk, zmęczenie, drażliwość, agresja, bezsenność, depresja i myśli samobójcze. Brak swoistego antidotum, ponieważ <10% dawki leku jest wydalane z moczem, przyjmuje się, że hemodializa nie zwiększy istotnie klirensu leku.

Ciąża i laktacja - Brywaracetam

Dane dotyczące stosowania leku w czasie ciąży są ograniczone. Brak danych dotyczących przenikania przez łożysko u ludzi, wykazano, że lek łatwo przenika przez łożysko u szczurów. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego. Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Lek stosować w czasie ciąży, tylko w przypadku konieczności, gdy korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu ludzkiego. Badania na szczurach wykazały wydzielanie leku do mleka samic. Należy zdecydować czy przerwać karmienie piersią, czy stosowanie leku, uwzględniając korzyści związane z leczeniem matki.
Podczas jednoczesnego stosowania brywaracetamu i karbamazepiny może ulec zwiększeniu ilość epoksydu karbamazepiny w mleku matki; brak wystarczających danych pozwalających ocenić kliniczne znaczenie tego efektu.

Dawkowanie - Brywaracetam

P.o., z posiłkiem lub niezależnie od niego; tabletki połykać w całości; roztwór doustny można bezpośrednio przed podaniem rozcieńczyć w wodzie lub soku; do podawania roztworu doustnego można wykorzystać sondę żołądkową lub gastrostomię.

Dorośli oraz młodzież i dzieci ≥50 kg mc.
Początkowo 50 lub 100 mg/d w 2 równych daw. podz. (rano i wieczorem); w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji leczenia dawkę można dostosować w zakresie 50–200 mg/d; u dzieci i młodzieży zaleca się stosowanie dawki podtrzymującej 100 mg/d.

Dzieci i młodzież 20–50 kg mc.
Początkowo 1 mg/kg mc./d (maks. 2 mg/kg mc./d) w 2 równych daw. podz.; w zależności od indywidualnej odpowiedzi na leczenie dawkę można dostosować w zakresie 1–4 mg/kg mc./d; zalecana dawka podtrzymująca 2 mg/kg mc./d.

Dzieci 10–20 kg mc.
1 mg/kg mc./d (maks. 2,5 mg/kg mc./d) w 2 równych daw. podz.; w zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można modyfikować w zakresie 1–5 mg/kg mc./d; zalecana dawka potrzymująca 2,5 mg/kg mc./d.

Dzieci w wieku <2 lat
Nie ustalono skuteczności stosowania u dzieci w wieku <2 lat.

Przerwanie leczenia
W razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki; u osób w wieku od 16 lat dawkę zmniejszać o 50 mg/d co tydzień, natomiast u dzieci <16 lat o maks. połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc. u osób <50 kg mc. lub 50 mg/d w przypadku masy ciała ≥50 kg; po 1 tyg. stosowania dawki 50 mg/d, w ostatnim tyg. leczenia zaleca się podawanie 20 mg/d.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z zaburzeniem czynności nerek; doświadczenie kliniczne u osób w wieku ≥65 lat jest ograniczone; ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania u chorych poddawanych dializom ze schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby ekspozycja na lek jest zwiększona. U chorych we wszystkich stadiach zaburzeń czynności wątroby zalecane jest dostosowanie dawkowania, dawki dobowe podaje się w 2 daw. podz.: u dorosłych i młodzieży ≥50 kg mc. początkowo 50 mg/d (maks. 150 mg/d); u dzieci 20–50 kg mc. początkowo 1 mg/kg mc./d (maks. 3 mg/kg mc./d); u dzieci 10–20 kg mc. początkowo 1 mg/kg mc./d (maks. 4 mg/kg mc./d).

Uwagi dla Brywaracetam

Lek wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci u których wystąpią senność, zawroty głowy lub inne objawy ze strony OUN powinni powstrzymać się od wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające brywaracetam