Ponatynib

Działanie - Ponatynib

Mechanizm działania
Ponatynib jest silnym pan-inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL III generacji, z elementami budowy chemicznej, w tym z potrójnym wiązaniem węglowym, zapewniającymi duże powinowactwo do naturalnej BCR-ABL, jak również do zmutowanych form kinazy ABL. Jest aktywny wobec wszystkich znanych mutacji kinazy tyrozynowej, w tym T315I. Hamuje kinazy: ABL, FLT3, FGFR, VEGFR, KIT, PDGFR, RET, EPH, SFK. W mutacji T315I treonina w pozycji 315 jest zamieniona na izoleucynę, co uniemożliwia odpowiednie wiązanie TKI I i II generacji, a w konsekwencji zablokowanie miejsca wiązania kinazy. Główną przyczyną oporności mutacji T315I na imatynib, dazatynib i nilotynib jest utrata grupy hydroksylowej treoniny niezbędnej do powstania wiązania wodorowego między aminokwasem i TKI. Ponatynib skutecznie wiąże się z izoleucyną w pozycji 315 dzięki tworzeniu wiązań van der Waalsa. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Ponatynib powodował zmniejszanie się guza i wydłużał przeżywalność myszy z nowotworem z ekspresją normalnej BCR-ABL lub jej mutacji T315I. Po dawkach ≥30 mg minimalne stężenie ponatynibu w osoczu w stanie równowagi zwykle przekraczało 21 ng/ml (40 nM). Po dawkach ≥15 mg u 32 z 34 pacjentów (94%) wykazano ≥50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC₅₀ <20 nM.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi ok. 4 h. W zakresie dawek stosowanych klinicznie (15–60 mg) c_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Ekspozycja na ponatynib w osoczu (c_max i AUC) po bogato- i niskotłuszczowym posiłku nie różniła się od ekspozycji na czczo, dlatego lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Jednoczesne podawanie z lekiem silnie hamującym wydzielanie soku żołądkowego powodowało niewielkie zmniejszenie c_max bez zmniejszenia AUC. In vitro w znacznym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne podawanie ibuprofenu, nifedypiny, propranololu, kwasu salicylowego lub warfaryny nie powoduje wypierania ponatynibu z połączeń z białkami. In vitro nie jest substratem lub jest słabym substratem P-gp i BCRP. Nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT-1. Ponatynib jest metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz przez CYP3A4 do N-demetylo metabolitu, który jest 4-krotnie mniej aktywny od ponatynibu. Kwas karboksylowy i N-demetylo metabolit stanowią, odpowiednio, 58% i 2% stężenia ponatynibu we krwi. Po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym dawki 45 mg t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 22 h, a stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia nieprzerwanego stosowania leku. Ponatynib jest wydalany głównie z kałem (ok. 87% dawki) i moczem (ok. 5% dawki), przy czym lek w postaci niezmienionej stanowi 24% dawki wydalanej z kałem i <1% dawki wydalanej z moczem, pozostałą część dawki stanowią metabolity.

Wskazania do stosowania - Ponatynib

Przewlekła białaczka szpikowa (CML)
Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego, w przypadku oporności lub nietolerancji leczenia dazatynibem lub nilotynibem, i gdy kolejne leczenie imatynibem jest niewłaściwe ze względów klinicznych lub w przypadku występowania mutacji T315I.

Ostra białaczka limfoblastyczna
Leczenie dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+ ALL) z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem, dla których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych lub w przypadku występowania mutacji T315I.

Leczenie skojarzone z chemioterapią o zmniejszonej intensywności u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+ ALL).

Przeciwwskazania stosowania - Ponatynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Mielosupresja
Stosowanie ponatynibu wiąże się z ciężką małopłytkowością, neutropenią i niedokrwistością (3. lub 4. stopień wg NCI CTCAE); u większości pacjentów zdarzenia te wystąpiły w ciągu 3 pierwszych mies. leczenia. Częstość ich występowania jest większa u pacjentów z CML w fazie akceleracji, przełomu blastycznego lub Ph+ ALL, niż u osób z CML w fazie przewlekłej. Pełną morfologię krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresja była zazwyczaj odwracalna i ustępowała po czasowym odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki.

Niedrożność tętnic
Podczas leczenia obserwowano przypadki niedrożności tętnic, w tym zawał serca zakończony zgonem, udar, niedrożność tętnic siatkówki (z ryzykiem trwałego uszkodzenia lub utraty wzroku), stenozę dużych naczyń tętniczych w mózgu, ciężką chorobę tętnic obwodowych, zwężenie tętnicy nerkowej (z towarzyszącym nasilającym się, niestabilnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) i konieczność pilnych zabiegów rewaskularyzacyjnych. Zdarzenia te występowały u pacjentów zarówno z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, jak i bez nich, w tym u osób w wieku ≤50 lat. Większą częstość występowania odnotowano u osób w podeszłym wieku oraz w przypadku niedokrwienia, nadciśnienia, cukrzycy lub hiperlipidemii w wywiadzie.
Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki.
Ponatynibu nie należy stosować u pacjentów z zawałem serca, zabiegiem rewaskularyzacji lub udarem w wywiadzie, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem; przed rozpoczęciem stosowania ponatynibu należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia.
W razie wystąpienia niedrożności naczyń tętniczych należy natychmiast przerwać podawanie ponatynibu, a decyzja o wznowieniu leczenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Migotanie przedsionków
Bezpieczeństwa stosowania ponatynibu nie badano u chorych z migotaniem przedsionków.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas leczenia pacjentów należy monitorować w kierunku objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku ich wystąpienia należy natychmiast przerwać podawanie ponatynibu, a przed wznowieniem leczenia dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Niedrożność naczyń siatkówki
U pacjentów otrzymujących ponatynib obserwowano występowanie niedrożności naczyń tętniczych lub żylnych siatkówki, co w niektórych przypadkach wiązało się z nieodwracalnym pogorszeniem lub utratą wzroku. Jeśli podczas leczenia wystąpi pogorszenie wzroku lub nieostre widzenie należy wykonać badanie okulistyczne (w tym fundoskopię).

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowych w naczyniach tętniczych, w tym ryzyko zwężenia tętnicy nerkowej. Podczas leczenia należy monitorować ciśnienie tętnicze a w przypadku wystąpienia nadciśnienia wdrożyć odpowiednie leczenie. Jeśli nadciśnienia nie uda się opanować leczeniem farmakologicznym, należy czasowo wstrzymać podawanie ponatynibu.
W przypadku wystąpienia istotnego, nasilającego się, niestabilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego należy przerwać stosowanie ponatynibu i rozważyć przeprowadzenie badań w celu wykluczenia zwężenia tętnicy nerkowej.
Chorzy mogą wymagać pilnej interwencji w razie wystąpienia nadciśnienia z towarzyszącym splątaniem, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów zarówno z nadciśnieniem jak i bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania ponatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie w przypadku występowania takich czynników ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Zastoinowa niewydolność serca
Pacjentów należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów niewydolności serca i w zależności od sytuacji klinicznej wstrzymać podawanie ponatynibu oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia poważnej niewydolności serca rozważyć przerwanie leczenia ponatynibem.

Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności lipazy w surowicy
Częstość występowania zapalenia trzustki jest większa w ciągu 2 pierwszych mies. leczenia. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., a następnie okresowo. W przypadku zwiększenia aktywności lipazy w surowicy może być konieczne czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, należy przerwać podawanie ponatynibu i zbadać pacjenta pod kątem zapalenia trzustki. Zaleca się zachowanie ostrożności u osób z przebytym zapaleniem trzustki lub nadużywających alkoholu w wywiadzie. U pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią należy wdrożyć odpowiednie postępowanie w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki.

Hepatotoksyczność
U większości pacjentów pierwsze objawy hepatotoksyczności obserwowano w pierwszym roku leczenia. Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czynność wątroby należy dokładnie monitorować, gdy ponatynib jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią, o której wiadomo, że może pogarszać parametry czynności wątroby.

Krwotok
Częstość występowania ciężkiego krwawienia jest większa u pacjentów z CML w fazie akceleracji, przełomu blastycznego i Ph+ ALL. Najczęściej zgłaszane epizody krwawienia 3. lub 4. stopnia obejmowały krwawienie z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy. Większość zdarzeń krwotocznych wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością 3. lub 4. stopnia. W razie wystąpienia poważnego lub ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie ponatynibu i ocenić stan chorego.

Reaktywacja WZW typu B
U pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do konieczności przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania pod kątem zakażenia HBV. Nosiciele HBV wymagający stosowania ponatynibu powinni być objęci ścisłą obserwacją pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnego zakażenia HBV podczas leczenia i przez kilka mies. po jego zakończeniu.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)
W przypadku zdiagnozowania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii należy przerwać podawanie ponatynibu; leczenie można wznowić po ustąpieniu zdarzenia oraz jeśli korzyść z kontynuacji leczenia przeważa nad ryzykiem związanym z PRES.

Wydłużenie odstępu QT
Podczas badania klinicznego u 39 pacjentów z białaczką nie zaobserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jednakże nie przeprowadzono wszechstronnego badania oceniającego odstęp QT, dlatego nie można wykluczyć klinicznie znaczącego wpływu leku na odstęp QT.

Interakcje z innymi lekami
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z lekami będącymi umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
U pacjentów z Ph+ ALL należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ponatynibu z chemioterapią, ponieważ występowanie zdarzeń niepożądanych (np. hepatotoksyczności, mielosupresji) może być nasilone.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających laktozę nie należy stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Ponatynib

W warunkach in vitro ponatynib w stężeniach terapeutycznych nie hamuje OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), dlatego wystąpienie klinicznych interakcji z lekami będącymi substratami tych transporterów jest bardzo mało prawdopodobne. Badania in vitro wskazują również, że wystąpienie klinicznych interakcji w związku z hamowaniem przez ponatynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 jest bardzo mało prawdopodobne.

Inhibitory CYP3A
Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i równoległe stosowanie inhibitorów tego izoenzymu może powodować zwiększenie jego stężeń w surowicy. Jednoczesne podanie p.o. ponatynibu w dawce 15 mg z ketokonazolem w dawce 400 mg (silny inhibitor CYP3A) powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na ponatynib (AUC o 78%, c_max o 47%).
Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej ponatynibu do 30 mg podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, takich jak: klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol, sok grejpfrutowy.

Induktory CYP3A
Induktory CYP3A mogą zmniejszać stężenie ponatynibu w surowicy i zmniejszać jego skuteczność.
Podanie ponatynibu w pojedynczej dawce 45 mg podczas leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/d (silny induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie AUC i c_max ponatynibu odpowiednio o 62% i 42%.
Podczas leczenia ponatynibem należy unikać podawania silnych induktorów CYP3A, takich jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca i w miarę możliwości stosować preparaty alternatywne, chyba że korzyści ze stosowania induktora CYP3A przeważają nad ryzykiem zmniejszonej ekspozycji na ponatynib.

Substraty transporterów
W warunkach in vitro ponatynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP, dlatego może zwiększać stężenie w osoczu podawanych jednocześnie substratów P-gp (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) lub BCRP (np. metotreksatu, rozuwastatyny, sulfasalazyny) nasilając ich działanie lecznicze i działania niepożądane; zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w przypadku równoległego stosowania tych leków.

Leki przeciwzakrzepowe
U pacjentów z ryzykiem wystąpienia epizodu krwawienia należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ponatynibu i leków przeciwzakrzepowych.

Działania niepożądane - Ponatynib

CML lub Ph+ ALL u pacjentów wcześniej leczonych innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej lub z mutacją T315I
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, ból w jamie brzusznej, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności AST i ALT, wysypka, suchość skóry, świąd, ból kości, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból pleców, kurcze mięśni, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, ból.
Często: zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, mielosupresja, niedoczynność tarczycy, odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, zmniejszenie masy ciała, hiponatremia, dyslipidemia, upośledzona tolerancja glukozy, zwiększenie stężenia LDL, zwiększenie masy ciała, zespół rozpadu guza, lęk, zdarzenia naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena, hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia nerwu twarzowego, zwężenie tętnicy szyjnej, nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, ból oka, niedrożność żyły siatkówki, niewydolność serca, zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy, trzepotanie przedsionków, dysfunkcja lewej komory, przerost lewej komory, bradykardia zatokowa, tachykardia, zwiększenie NT-proBNP, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, nadkomorowe skurcze dodatkowe, komorowe skurcze dodatkowe, wydłużenie odstępu QT, przewlekła niewydolność serca, zwiększenie BNP, choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca (niekiedy z zaczerwienieniem skóry), przełom nadciśnieniowy, zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnienie płucne, ból jamy ustnej i gardła, produktywny kaszel, zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, suchość ust, krwotok żołądkowy, zapalenie żołądka, wrzód żołądka, krwawienie z dziąseł, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności aminotransferaz, hepatotoksyczność, swędząca wysypka, złuszczająca wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, wybroczyny, krwawe podbiegnięcia, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty), zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka rumieniowa, wyprysk, wysypka plamista, wysypka grudkowa, rumień wielopostaciowy, alergiczne zapalenie skóry, brodawczak skóry, łuszczycopodobne zapalenie skóry, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból kręgosłupa, zapalenie ścięgna, zaburzenia wzwodu, dreszcze, objawy grypopodobne, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, wyczuwalny guzek w miejscu podania, obrzęk twarzy, zwiększenie CRP, ból w klatce piersiowej.
Niezbyt często: zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zakrzepica żył siatkówki, niedrożność tętnic siatkówki, dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych, zaburzenia krążenia obwodowego, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, zwężenie tętnicy nerkowej, niewydolność wątroby, żółtaczka.
Z nieznaną częstością: tętniak, rozwarstwienie tętnicy.

Nowo zdiagnozowana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności
Bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, leukopenia, leukocytoza, hipokaliemia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, bezsenność, ból głowy, neuropatia obwodowa, parestezja, obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wysypka, suchość skóry, ból pleców, ból kończyn, ból stawów, ból mięśni, gorączka, zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy.
Często: zapalenie płuc, zapalenie spojówek, posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie neutropeniczne, mielosupresja, limfopenia, cytopenia, agranulocytoza, zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiepercholesterolemia, dyslipidemia, zatrzymanie płynów, hipestezja, krwawienie spojówkowe, tachykardia, kołatanie serca, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, dławica piersiowa, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył powierzchownych, zator, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wysięk opłucnowy, dysfonia, zatorowość płucna, niestrawność, rozdęcie jamy brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, ostre zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemia, hipertransaminazemia, toksyczne zapalenie wątroby, świąd, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, ból kości, ból szyi, skurcze mięśni, ból, ból w klatce piersiowej.
Niezbyt często: niedrożność żyły siatkówki, niewydolność serca, ostry zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, chłód obwodowy, zakrzepica, krwotok z ust, polekowe uszkodzenie wątroby, choroba wątroby i dróg żółciowych, uszkodzenie wątroby, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, krwiak podtwardówkowy.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania. Pojedyncze dawki 165 mg i szacowane 540 mg u 2 osób nie spowodowały żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych. Wielokrotne dawki 90 mg/d podawane przez 12 dni spowodowały u pacjenta zapalenie płuc, ogólnoustrojową reakcję zapalną, migotanie przedsionków oraz bezobjawowy umiarkowany wysięk osierdziowy. Objawy te ustąpiły po przerwaniu podawania ponatynibu i leczenie można było wznowić dawką 45 mg/d. W razie przedawkowania należy obserwować chorego i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Ponatynib

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
W trakcie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie wiadomo czy ponatynib wpływa na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji.

Ciąża
Zgłaszano przypadki wrodzonej okrężnicy olbrzymiej (choroby Hirschsprunga) u dzieci urodzonych przez kobiety narażone na działanie ponatynibu w I trymestrze ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie należy stosować podczas ciąży, chyba że jego podawanie jest konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. Pacjentkę należy wówczas poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego; dostępne dane nie wykluczają takiej możliwości. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Ponatynib

P.o. niezależnie od posiłku; tabletki połykać w całości.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan układu krążenia pacjenta (wraz z wywiadem i badaniem przedmiotowym) oraz podjąć działania w celu ograniczenia czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podczas leczenia należy w dalszym ciągu monitorować stan układu krążenia i odpowiednio dostosowywać leczenie zachowawcze i podtrzymujące w przypadku stanów zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe.

CML lub Ph+ ALL u pacjentów wcześniej leczonych innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej lub z mutacją T315I
Dorośli. Początkowo 45 mg 1 ×/d. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Rozważyć przerwanie leczenia jeśli w ciągu 3 mies. nie uzyska się pełnej odpowiedzi hematologicznej. Ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic jest prawdopodobnie zależne od dawki. Należy rozważyć zmniejszenie dawki do 15 mg/d u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, którzy osiągnęli większą odpowiedź molekularną, biorąc pod uwagę następujące czynniki w indywidualnej ocenie pacjenta: ryzyko ze strony układu krążenia, działania niepożądane leczenia ponatynibem, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL. W razie zmniejszenia dawki zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi. W razie utraty odpowiedzi, dawkę można ponownie zwiększyć do dawki wcześniej tolerowanej. Leczenie należy kontynuować do czasu utraty odpowiedzi po ponownym zwiększeniu dawki lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności.

Nowo zdiagnozowana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią
Dorośli. Początkowo 30 mg 1 ×/d w skojarzeniu z chemioterapią, ze zmniejszeniem dawki do 15 mg 1 ×/d po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi z ujemną minimalną chorobą resztkową (MRD) na końcu leczenia indukcyjnego. U chorych z utratą ujemnej MRD można ponownie zwiększyć dawkę do wcześniej tolerowanej, maks. do 30 mg 1 ×/d. Po zakończeniu leczenia skojarzonego z chemioterapią należy kontynuować stosowanie ponatynibu w monoterapii aż do utraty odpowiedzi po podaniu dawki ponownie zwiększonej lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Należy rozważyć przerwanie stosowania leku, jeśli po fazie leczenia indukcyjnego nie wystąpiła całkowita odpowiedź molekularna.

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli działania niepożądane ustąpią lub zmniejszy się ich nasilenie, można rozważyć wznowienie podawania leku w mniejszej dawce i stopniowe jej zwiększanie do dawki dobowej podawanej przed wystąpieniem działań niepożądanych. W razie podejrzenia wystąpienia zdarzenia związanego z niedrożnością tętnic lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy natychmiast przerwać leczenie; decyzja o wznowieniu leczenia powinna być oparta na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Nadciśnienie może zwiększać ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowych; w przypadkach, gdy nie można go opanować leczeniem farmakologicznym należy czasowo wstrzymać podawanie leku. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia mielosupresji, zapalenia trzustki lub hepatotoksyczności – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
Należy zachować ostrożność u chorych z zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

Młodzież i dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Ponatynib

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrożność w przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych jak: ospałość, zawroty głowy, nieostre widzenie.

Preparaty na rynku polskim zawierające ponatynib