medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Analog puryn: adeniny i hipoksantyny, antymetabolit, nieaktywny prolek. Zaburza syntezę kwasów nukleinowych w dzielących się komórkach, działa głównie w fazie S. Merkaptopuryna w sposób kompetycyjny współzawodniczy z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i sama ulega przekształceniu do monofosforanu tioinozyny (TIMP). Ten wewnątrzkomórkowy metabolit merkaptopuryny hamuje wiele reakcji związanych z przemianami kwasu inozynowego. S-metylacja TIMP przy udziale S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) prowadzi do powstania monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). Zarówno TIMP, jak i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową – pierwszy enzym na szlaku syntezy de novo rybonukleotydów purynowych. Dostępność biologiczna merkaptopuryny podawanej p.o. wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą (prawdopodobnie wynik efektu pierwszego przejścia).
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dostępność biologiczna wynosi średnio 16% (5–37%). t1/2 merkaptopuryny wynosi ok. 90 min, a jej aktywnych metabolitów ok. 5 h. Słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji merkaptopuryny jest jej metabolizm. Oprócz przemian prowadzących do powstania aktywnych metabolitów, dochodzi do powstania nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego w reakcji katalizowanej przez oksydazę ksantynową; jest on wydalany z moczem. W ciągu 12 h z moczem jest wydalane 7% merkaptopuryny w postaci niezmienionej.
Białaczka
Wywołanie remisji i leczenie podtrzymujące w ostrej białaczce limfoblastycznej, ostrej białaczce mieloblastycznej i przewlekłej białaczce granulocytowej.
Choroby jelit
Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego i Crohna.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, ciężka niewydolność wątroby lub nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min przed rozpoczęciem leczenia), ciężka leukopenia (liczba leukocytów <1500/µl, liczba neutrofilów <200/µl), ciężka małopłytkowość (liczba płytek krwi <75 000/µl), aplazja szpiku.
Mielosupresja
Merkaptopuryna działa mielosupresyjnie. Leczenie prowadzi do leukopenii i małopłytkowości, rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji białaczki pełne badania morfologiczne należy wykonywać codziennie, a podczas leczenia podtrzymującego monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta. W przypadku stwierdzenia nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy bezzwłocznie przerwać podawanie leku, ponieważ po odstawieniu leku występuje dalszy spadek ich liczby. Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne, a w przypadku odpowiednio wczesnego odstawienia leku czynność szpiku wraca do normy. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na zakażenia, wydłużenie czasu gojenia ran i krwawienia z dziąseł.
Zabiegi stomatologiczne
Zaleca się przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem leczenia merkaptopuryną.
Zakażenia
Podczas stosowania merkaptopuryny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. Choroby zakaźne i powikłania mogą mieć cięższy przebieg. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca lub narażenie na tego wirusa. Należy również rozważyć badania serologiczne w kierunku WZW typu B, a w przypadku dodatniego wyniku rozważyć leczenie profilaktycznie, zgodnie z wytycznymi. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną zgłaszano przypadki posocznicy neutropenicznej.
Profilaktyczna antybiotykoterapia
Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń podczas leczenia merkaptopuryną, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków.
Niedobór metylotransferazy tiopurynowej
Chorzy z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopurynowej mogą być szczególnie wrażliwi na mielosupresyjne działanie merkaptopuryny; u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością tego enzymu zaleca się zmniejszenie dawki leku do 25% dawki zwykle stosowanej.
Hepatotoksyczność
Merkaptopuryna wykazuje działanie hepatotoksyczne, dlatego w czasie leczenia należy 1 ×/tydz. oznaczać aktywność ALT, AST i stężenie bilirubiny. Częstsze monitorowanie zalecane jest u pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby, lub którym podawano inne leki hepatotoksyczne. W przypadku wystąpienia żółtaczki należy bezzwłocznie przerwać podawanie leku.
Zwiększenie stężenia kwasu moczowego
W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad komórek krwi, istnieje ryzyko nadmiernego zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi i/lub nadmiernego jego wydalania oraz wystąpienia nefropatii moczanowej; skutki hiperurykemii i i hiperurykozurii można minimalizować poprzez zwiększenie spożycia płynów przez pacjenta, alkalizację moczu i/lub podawanie inhibitora oksydazy ksantynowej np. allopurinolu (konieczność zmniejszenia dawki).
Działanie karcinogenne i mutagenne
U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (np. czerniaka), mięsaków (np. Kaposiego) oraz raka szyjki macicy in situ. Prawdopodobnie zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego powodu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym merkaptopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, niekiedy zakończonych zgonem. Dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Obserwowano zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u pacjenta z rakiem jasnokomórkowym nerek, który otrzymał nie ustaloną dawkę merkaptopuryny i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych dawkami 0,4–1 mg/kg mc./d. Należy brać pod uwagę potencjalnie rakotwórczy wpływ merkaptopuryny na DNA. Udokumentowano 2 przypadki wystąpienia ostrej białaczki nielimfatycznej u pacjentów, którzy otrzymali merkaptopurynę w skojarzeniu z innymi lekami podczas leczenia innych chorób niż nowotworowe. Odnotowano również pojedynczy przypadek, gdzie pacjent leczony był z powodu zgorzelinowego, ropnego zapalenia skóry, a następnie rozwinęła się u niego ostra białaczka nielimfatyczna, ale nie jest jasne czy było to konsekwencją naturalnej historii przebiegu choroby czy stosowania merkaptopuryny. U pacjenta z chorobą Hodgkina otrzymującego merkaptopuryną w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi rozwinęła się ostra białaczka szpikowa. Ponad 12 lat po leczeniu merkaptopuryną z powodu miastenia gravis u pacjentki rozwinęła się przewlekła białaczka szpikowa.
Zespół aktywacji makrofagów (MAS)
Stosowanie merkaptopuryny może wiązać się zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów (MAS). W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia MAS, należy przerwać podawanie merkaptopuryny i rozpocząć odpowiednią diagnostykę i leczenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. EBV lub CMV, ponieważ stanowią one znane czynniki wyzwalające MAS.
Kontrola przebiegu leczenia
W czasie stosowania leku należy okresowo przeprowadzać badania morfologii krwi, liczby płytek krwi oraz parametrów czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych takich jak zmniejszenie liczby granulocytów lub płytek krwi, należy zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić lek.
Pacjenci z wariantem genu NUDT15
U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny. Konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi ok. 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego.
Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera laktozę; nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Szczepionki
Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. W czasie leczenia merkaptopuryną nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.
Warfaryna
Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny.
Tioguanina
Z reguły występuje całkowita oporność krzyżowa między merkaptopuryną i tioguaniną.
Allopurynol, tiopurynol, oksypurynol
Allopurynol, tiopurynol i oksypurynol zmniejszają katabolizm 6-merkaptopuryny poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej i zwiększają prawdopodobieństwo jej działania toksycznego, dlatego należy zredukować dawkę merkaptopuryny do 1/4.
Olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna
Olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna hamują metylotransferazę tiopurynową i mogą nasilać działanie mielosupresyjne merkaptopuryny; należy zmniejszyć dawkę merkaptopuryny i zachować ostrożność.
Kotrimoksazol
Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie merkaptopuryny z przewodu pokarmowego.
Leki o działaniu hepatotoksycznym
Równoległe stosowanie z lekami hepatotoksycznymi może powodować nasilenie działania hapatotoksycznego merkaptopuryny.
Leki immunosupresyjne
Równoległe stosowanie z lekami immunosupresyjnymi (np. glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne) może zwiększać ryzyko zakażeń i prawdopodobieństwo wystąpienia wtórnych nowotworów w przyszłości.
Leki hamujace syntezę DNA
Leki hamujące syntezę DNA, np. hydroksymocznik, cytarabina, mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie merkaptopuryny.
Często: mielotoksyczność (leukopenia, małopłytkowość, rzadziej niedokrwistość) – mogą się utrzymywać dość długo po odstawieniu leku; hiperurykemia i/lub hiperurykozuria, nudności (zwłaszcza w początkowym okresie leczenia), wymioty, utrata apetytu, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej (zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia).
Niezbyt często: zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią.
Rzadko: krystaluria, hematuria, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego i jamy ustnej, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie stężenia amylazy, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, nowotwory (w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry, mięsaki, rak szyjki macicy in situ), dermatologiczne działania niepożądane (zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja, syndrom Sweeta).
Bardzo rzadko: ostra białaczka mieloblastyczna – może wystąpić po wielu tyg. lub mies. po zakończeniu leczenia, niewydolność nerek (zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek), niewydolność wątroby, w tym martwica komórek wątroby, nadciśnienie wrotne, utrata włosów, rumień na dłoniach i stopach, przebarwienie skóry, nadwrażliwość na światło, zmęczenie, hipoglikemia poranna, zmniejszona odporność na zakażenia, gorączka polekowa, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie żył, reakcje nadwrażliwości na lek; odnotowano również niepłodność męską, ustępującą po zakończeniu leczenia.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania wczesnym objawem mogą być dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka, wymioty, jadłowstręt). Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy jest bardziej nasilony w razie przedawkowania przewlekłego niż po przyjęciu pojedynczej dużej dawki leku. Może również wystąpić uszkodzenie wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit. Brak swoistej odtrutki. Monitorowanie morfologii krwi, a gdy jest to konieczne – przetoczenie krwi. Podanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka powinno być wykonane w ciągu 60 min od zażycia merkaptopuryny.
Ze względu na możliwe właściwości teratogenne i embriotoksyczne w okresie ciąży i karmienia piersią nie należy rozpoczynać leczenia merkaptopuryną.
Ciąża
O ile to możliwe, należy unikać stosowania merkaptopuryny podczas ciąży, szczególnie w I trymestrze. Należy indywidualnie rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Zaleca się się stosowanie środków antykoncepcyjnych, jeżeli którykolwiek z partnerów leczony jest merkaptopuryną.
Karmienie piersią
Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
P.o., po posiłku.
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna, przewlekła białaczka granulocytowa
Dorośli i dzieci. Początkowo zwykle 2,5 mg/kg mc./d lub 50–75 mg/m2 pc./d.
Dawka i czas leczenia zależą od rodzaju oraz dawki innych leków cytotoksycznych podawanych w skojarzeniu z merkaptopuryną.
W przypadku braku efektu terapeutycznego w ciągu 4 tyg. leczenia, dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maks. 5 mg/kg mc./d.
W przypadku równoległego stosowania merkaptopuryny i allopurynolu, tiopurynolu bądź oksypurynolu, ilość podawanej merkaptopuryny należy zmniejszyć do 25% zalecanej dawki.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego i Crohna
1–1,5 mg/kg mc./d.
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
U chorych z upośledzoną czynnością wątroby i/lub nerek należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek.
Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań u osób w podeszłym wieku; zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, w razie konieczności rozważyć zmniejszenie dawki.
Pacjenci z wariantem genu NUDT15
U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki, szczególnie u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi.
Brak danych dotyczących wpływu merkaptopuryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Flebolog - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
