medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Antybiotyk z grupy karbapenemów, będących antybiotykami β-laktamowymi. Karbapenemy wykazują działanie bakteriobójcze, polegające na hamowaniu końcowego etapu biosyntezy bakteryjnej ściany komórkowej. Miejscem docelowego działania są białka wiążące penicyliny (PBP), zlokalizowane w błonie protoplazmatycznej, pełniące funkcje enzymatyczne, które są odpowiedzialne za wydłużanie łańcucha oraz powstawanie wiązań krzyżowych pomiędzy cząsteczkami peptydoglikanu tworzącego ścianę komórkową bakterii. Związanie antybiotyku zaburza syntezę ściany komórkowej i wzrost bakterii, co prowadzi do rozpadu i śmierci komórek bakteryjnych. Proces ten zachodzi na powierzchni komórek bakterii Gram–dodatnich oraz w przestrzeni okołoplazmatycznej (między błoną a ścianą komórkową) bakterii Gram–ujemnych. Meropenem w przypadku działania na bakterie Gram-ujemne, wykazuje efekt poantybiotykowy.
Oporność drobnoustrojów
Oporność na meropenem może wynikać ze: zmniejszonej przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (z powodu zmniejszonej produkcji białek porynowych), zmniejszonego powinowactwa białek PBP, zwiększonej ekspresji składowych pompy czynnie usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej lub syntezy β-laktamaz, które mogą hydrolizować karbapenemy. Nie stwierdzono oporności krzyżowej wynikającej z mechanizmu działania pomiędzy meropenemem a chinolonami, aminoglikozydami, makrolidami i tetracyklinami. Jednak u bakterii może rozwinąć się oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli jej powstanie wynika ze zmniejszonej przepuszczalności i/lub aktywacji pompy czynnie usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej.
Spektrum przeciwbakteryjne
Wrażliwość niektórych gatunków drobnoustrojów, związana z częstością występowania nabytej oporności, może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Oporność na karbapenemy szczepów z rodziny Enterobacteriaceae lub z gatunków P. aeruginosa i A. baumanii jest zróżnicowana na terenie Europy. Osoba ordynująca lek powinna wziąć pod uwagę lokalną częstość występowania szczepów opornych na karbapenemy.
Bakterie zwykle wrażliwe: bakterie tlenowe Gram-dodatnie – E. faecalis, szczepy rodzaju Staphylococcus wrażliwe na metycylinę, w tym metycylinowrażliwe szczepy gatunków S. aureus i S. epidermidis, S. agalactiae, bakterie grupy S. anginosus, S. pneumoniae, S. pyogenes; bakterie tlenowe Gram-ujemne – C. freundii, C. koseri, E. aerogenes, E. cloacae, E. coli, H. influenzae, K. oxytoca, K. pneumoniae, M. morganii, N. meningitidis, P. mirabilis, P. vulgaris, S. marcescens; bakterie beztlenowe – C. perfringens, P. asaccharoliticus, Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus), B. caccae, bakterie grupy B. fragilis, P. bivia, P. disiens.
Bakterie, wśród których może wystąpić oporność nabyta: E. faecium, Acinetobacter spp., B. cepacia, P. aeruginosa.
Bakterie o naturalnej oporności: oporne na metycylinę szczepy rodzaju Staphylococcus, S. maltophilia, Legionella spp., Ch. pneumoniae, Ch. psittaci, C. burnetti, M. pneumoniae.
Farmakokinetyka
Po szybkim podaniu i.v. (w czasie ≤5 min), farmakokinetyka meropenemu jest dwuwykładnicza, ale jest ona w mniejszym stopniu wyrażona po infuzji i.v. trwającej 30 min. Meropenem dobrze przenika do wielu płynów i tkanek, w tym do płuc, wydzieliny oskrzelowej, żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanek żeńskiego układu płciowego, skóry, powięzi, mięśni i wysięku do jamy otrzewnej. Średnie wiązanie meropenemu z białkami osocza wynosi ok. 2% i jest niezależne od jego stężenia. Meropenem jest metabolizowany na drodze hydrolizy pierścienia β-laktamowego, co prowadzi do powstania nieczynnego metabolitu. W badaniach in vitro meropenem wykazuje mniejszą niż imipenem wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę I i dlatego nie ma konieczności jednoczesnego stosowania inhibitora tego enzymu. U osób zdrowych średni t1/2 wynosi ok. 1 h. Meropenem jest głównie wydalany przez nerki w niezmienionej postaci; ok. 50–75% jest wydalane w niezmienionej postaci w ciągu 12 h. Kolejne 28% jest wykrywane w postaci farmakologicznie nieczynnego metabolitu. Tylko ok. 2% dawki jest wydalane z kałem. Zmierzony klirens nerkowy oraz wpływ probenecydu na farmakokinetykę meropenemu wskazuje na to, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych. W przypadku niewydolności nerek zwiększa się AUC i wydłuża się t1/2 dla meropenemu. Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie, w porównaniu do wartości u osób z prawidłową czynnością nerek. Meropenem jest usuwany podczas hemodializy, a klirens podczas hemodializy jest ok. 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych. Badania farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku wykazały zmniejszenie klirensu w osoczu, które korelowało ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny i mniejszą redukcją klirensu pozanerkowego. Badanie farmakokinetyki u niemowląt i dzieci z zakażeniem, po dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. wykazało wartości cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500 mg, 1 g i 2 g. W przypadku niemowląt i dzieci ok. 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 h w postaci niezmienionej, a 12% w postaci metabolitu. Stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi ok. 20% stężenia w osoczu, jednak istnieje znacząca zmienność osobnicza.
Leczenie zakażeń u dorosłych oraz dzieci ≥3. mż.
Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne i tzw. respiratorowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy, powikłane zakażenia układu moczowego, powikłane zakażenia jamy brzusznej, zakażenia śródporodowe i poporodowe, powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Bakteriemia, która występuje w związku z którymkolwiek z wymienionych zakażeń lub taki związek jest prawdopodobny.
Leczenie gorączkujących pacjentów z neutropenią, u których występuje podejrzenie zakażenia bakteryjnego.
Nadwrażliwość na meropenem, którykolwiek składnik jego preparatu lub inny lek z grupy karbapenemów. Ciężka nadwrażliwość na którykolwiek inny lek z grupy β-laktamów (np. reakcja anafilaktyczna, ciężkie reakcje skórne).
Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne
Tak jak w przypadku innych leków z grupy β-laktamów, odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości po zastosowaniu meropenemu, które niekiedy prowadziły do zgonu. Osoby, u których w przeszłości występowały reakcje nadwrażliwości po podaniu leków z grupy karbapenemów, penicylin lub innych leków z grupy β-laktamów, mogą być nadwrażliwe także na meropenem. Przed rozpoczęciem leczenia meropenemem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na antybiotyki β-laktamowe. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej, należy przerwać stosowanie meropenemu i wdrożyć odpowiednie leczenie.
U pacjentów otrzymujących meropenem zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, rumień wielopostaciowy i ostra uogólniona osutka krostkowa. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie meropenemu i rozważyć leczenie alternatywne.
Zapalenie jelita grubego
Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym także meropenemu, obserwowano występowanie zapalenia jelita grubego i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu. Jeśli w trakcie leczenia meropenemem wystąpi biegunka, należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie. Należy rozważyć przerwanie leczenia i zastosowanie antybiotyków stosowanych do leczenia zakażeń bakterią C. difficile.
Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia meropenemem należy ściśle monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (zaburzenie czynności wątroby z cholestazą i cytolizą).
U pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej chorobami wątroby w trakcie leczenia meropenemem należy kontrolować czynność tego narządu, natomiast nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Podczas leczenia meropenemem może występować dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa.
Dodatkowe składniki preparatu
U pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy wziąć pod uwagę zawartość sodu w preparacie meropenemu.
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji, z wyjątkiem badań z probenecydem. Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu meropenemu na stopień wiązania z białkami i metabolizm innych leków. Meropenem wiąże się z białkami osocza w tak małym stopniu, że nie jest spodziewane występowanie interakcji z innymi lekami, wynikających z wypierania ich z połączeń z białkami.
Probenecyd
Probenecyd konkuruje z meropenemem o aktywne wydzielanie w kanalikach nerkowych i w związku z tym hamuje wydalanie meropenemu przez nerki, co powoduje wydłużenie t1/2 oraz zwiększenie stężenia meropenemu w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując probenecyd jednocześnie z meropenemem.
Kwas walproinowy i jego sole oraz pochodne
Po podaniu kwasu walproinowego jednocześnie z karbapenemami donoszono o zmniejszeniu stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60–100% w ciągu ok. 2 dni. Z uwagi na szybkie wystąpienie początku działania i duże działanie zmniejszające stężenie kwasu walproinowego, wydaje się, że nie należy stosować równolegle leku z grupy karbapenemów oraz kwasu walproinowego, walproinianu sodu lub walpromidu.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Jednoczesne stosowanie antybiotyków oraz warfaryny może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe. Donoszono o wielu przypadkach zwiększenia działania przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny, u osób, które otrzymywały jednocześnie leki przeciwbakteryjne. Ryzyko może różnić się zależnie od rodzaju zakażenia, wieku i stanu ogólnego pacjenta, dlatego trudno ocenić wpływ stosowanego antybiotyku na zwiększenie INR. Zaleca się częstą kontrolę INR podczas i krótko po jednoczesnym podaniu antybiotyków z lekami przeciwzakrzepowymi.
Niezgodności farmaceutyczne
Ze względu na niezgodności meropenem nie powinien być mieszany lub dodawany do roztworów zawierających inne leki. Do mieszania lub rozpuszczania preparatu meropenemu należy stosować tylko rozpuszczalniki wymienione w materiałach producenta.
Często: nadpłytkowość, ból głowy, biegunka, ból brzucha, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności ALP, zwiększenie aktywności LDH, wysypka, świąd, stan zapalny, ból.
Niezbyt często: drożdżyca jamy ustnej i pochwy, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, eozynofilia, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, parestezje, zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyku, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zakrzepowe zapalenie żył, ból w miejscu podania.
Rzadko: delirium, drgawki.
Z nieznaną częstością: zespół osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi, ostra uogólniona osutka krostkowa.
Przedawkowanie
Podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek możliwe jest względne przedawkowanie, jeśli nie zmodyfikowano odpowiednio dawkowania. Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że w przypadku wystąpienia przedawkowania ewentualne reakcje niepożądane są zgodne z profilem działań niepożądanych, mają niewielkie nasilenie i przemijają po zaprzestaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki leku. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lek jest szybko wydalany przez nerki. Należy rozważyć stosowanie leczenia objawowego. Meropenem oraz jego metabolit ulegają hemodializie.
Nie ma danych lub są dostępne tylko ograniczone dane dotyczące stosowania meropenemu u kobiet w ciąży. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się, aby unikać stosowania meropenemu podczas ciąży.
Odnotowano wydzielanie niewielkich ilości meropenemu do pokarmu kobiecego. Meropenemu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią, chyba że spodziewane korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla dziecka.
I.v., zwykle w infuzji trwającej ok. 15–30 min. Alternatywnie, dawki meropenemu do 20 mg/kg mc. można podawać we wstrzyknięciu i.v., trwającym ok. 5 min. Ustalając dawkę meropenemu i czas leczenia należy uwzględniać rodzaj leczonego zakażenia, w tym jego ciężkość i odpowiedź kliniczną. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania meropenemu u dzieci <3. mż. nie zostały ustalone; nie określono również optymalnego schematu dawkowania. Jednak, na podstawie ograniczonych danych farmakokinetycznych, można wnioskować, że dawka 20 mg/kg mc. co 8 h, może być odpowiednim sposobem podawaniu leku w tej populacji.
Dorośli i młodzież.
W ciężkim zapaleniu płuc, w tym szpitalnym zapaleniu płuc i respiratorowym zapaleniu płuc, powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, układu moczowego, skóry i tkanek miękkich, oraz zakażeniach śród- i okołoporodowych – 500 mg lub 1 g co 8 h; w zapaleniu oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy oraz w ostrym bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych – 2 g co 8 h; w leczeniu gorączkujących pacjentów z neutropenią – 1 g co 8 h. Dawki do 1 g mogą być podawane w postaci wstrzyknięcia i.v. trwającego ok. 5 min. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa podawania dawki 2 g drogą wstrzyknięcia i.v. u pacjentów dorosłych, jak i również zmiany dawkowania w przypadku podawania leku w dawce jednostkowej 2 g u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawka do 2 g 3 ×/d, może być szczególnie odpowiednia podczas leczenia niektórych rodzajów zakażeń, takich jak zakażenia spowodowane mniej wrażliwymi rodzajami bakterii (np. Enterobacteriaceae, P. aeruginosa czy Acinetobacter spp.) lub podczas leczenia bardzo ciężkich zakażeń. W przypadku zaburzeń czynności nerek należy zmniejszyć dawkowanie w zależności od klirensu kreatyniny: 26–50 ml/min – 1 dawka jednostkowa co 12 h; 10–26 ml/min – 1 dawki jednostkowej co 12 h; <10 ml/min – 1 dawki jednostkowej co 24 h. Meropenem jest usuwany z osocza podczas hemodializy i hemofiltracji, dlatego wymagana dawka powinna zostać podana po zakończeniu hemodializy. Nie ustalono dawkowania u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek lub klirensem kreatyniny > 50 ml/min.
Dzieci 3. mż.–11. rż.
Dzieci ≤50 kg mc. W ciężkim zapaleniu płuc, w tym szpitalnym zapaleniu płuc i respiratorowym zapaleniu płuc, powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, układu moczowego, skóry i tkanek miękkich – 10 lub 20 mg/kg mc. co 8 h; w zapaleniu oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy oraz w ostrym bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych – 40 mg/kg mc. co 8 h; w leczeniu gorączkujących pacjentów z neutropenią – 20 mg/kg mc. co 8 h. U dzieci >50 kg mc. zaleca się stosowanie dawek jak u dorosłych. Dawka do 40 mg/kg mc. 3 ×/d u dzieci może być szczególnie odpowiednia podczas leczenia niektórych rodzajów zakażeń, takich jak zakażenia spowodowane mniej wrażliwymi rodzajami bakterii (np. Enterobacteriaceae, P. aeruginosa czy Acinetobacter spp.) lub podczas leczenia bardzo ciężkich zakażeń. Dostępne są ograniczone dane dotyczące podawania dzieciom dawki 40 mg/kg mc. we wstrzyknięciu i.v. Brak doświadczeń w stosowaniu leku u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.
Prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu meropenemu odnotowano takie działania niepożądane jak bóle głowy, parestezje i drgawki.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
