Rybocyklib (opis profesjonalny)

Działanie - Rybocyklib

Mechanizm działania
Rybocyklib jest wybiórczym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Powoduje, że wartość ich 50% zahamowania (IC50) w badaniach biochemicznych wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 µM (16,9 ng/ml). Po połączeniu z D-cyklinami, kinazy te zostają aktywowane i odgrywają kluczową rolę w przekazywaniu szlaków sygnałowych a w konsekwencji do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek nowotworowych. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (pRb). W warunkach in vitro rybocyklib hamuje fosforylację białka pRb, co prowadzi do zatrzymania fazy G1 cyklu komórkowego i zmniejszenia proliferacji linii komórkowych raka piersi. W warunkach in vivo monoterapia rybocyklibem prowadzi do regresji guza, korelującej z zahamowaniem fosforylacji białka pRb. W badaniach w warunkach in vivo wykorzystujących model heteroprzeszczepu raka piersi z receptorami estrogenowymi, pochodzącego od chorych, w wyniku leczenia skojarzonego rybocyklibem i lekami antyestrogenowymi (tj. letrozolem), wykazano większe zahamowanie wzrostu guza, podtrzymanie jego regresji i opóźnienie ponownego wzrostu po zakończeniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem każdej z tych substancji osobno. Rybocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem był podawany myszom z niedoborem odporności, które otrzymały heteroprzeszczep ludzkiego raka piersi ZR751 ER+. Leczenie takie spowodowało całkowite zahamowanie wzrostu guza. W badaniach linii komórkowych raka piersi o znanym statusie receptorów estrogenowych, rybocyklib był się bardziej skuteczny w przypadku komórek zawierających receptory estrogenowe niż w liniach komórkowych bez tych receptorów. Badania przedkliniczne wykazały, iż białko pRb w stanie nienaruszonym jest niezbędne do prawidłowego działania rybocyklibu. Lek powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc.

Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu badano u chorych z zaawansowanym rakiem piersi po podaniu p.o. dawek 50–1200 mg 1 ×/d. Osoby zdrowe stosowały p.o. pojedynczą dawkę 400–600 mg lub dawkę wielokrotną 400 mg przez 8 dni. Całkowita dostępność biologiczna rybocyklibu nie jest znana, t_max wynosi 1–4 h. Po wielokrotnym podaniu leku 1 ×/d stan stacjonarny jest zazwyczaj osiągany po 8 dniach, a średni geometryczny współczynnik kumulacji wynosi 2,51 (zakres 0,97–6,40). Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku. Wiązanie z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro wynosi ok. 70% i jest niezależne od stężenia w zakresie stężeń 10–10 000 ng/ml. W warunkach in vivo lek jest w równym stopniu rozmieszczony w erytrocytach i w osoczu, a średni współczynnik krew/osocze wynosi 1,04. Pozorna V_d w stanie stacjonarnym (V_SS/F) wynosi 1090 l. Badania wykazały, że u ludzi rybocyklib jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, w większości z udziałem CYP3A4. Główne metabolity obecne we krwi to M13 (CCI284, N-hydroksylacja), M4 (LEQ803, N-demetylacja) i M1 (wtórny glukuronid). Działanie farmakologiczne i bezpieczeństwo stosowania rybocyklibu wiąże się przed wszystkim z działaniem leku macierzystego, przy nieistotnym udziale metabolitów obecnych we krwi. Rybocyklib jest intensywnie metabolizowany, a niezmieniona postać leku stanowi odpowiednio 17,3% i 12,1% dawki obecnej w kale i moczu. W stanie stacjonarnym dla dawki 600 mg podawanej p.o chorym z zaawansowanym rakiem, średnia geometryczna efektywnego t_1/2 w osoczu wynosi 32 h, a średnia geometryczna klirensu pozornego wynosi 25,5 l/h. Rybocyklib i jego metabolity są eliminowane głównie z kałem (69,1%), w mniejszym stopniu z moczem (22,6%). Lek wykazuje nieznaczny ponadproporcjonalny wzrost ekspozycji (c_max i AUC) we wszystkich badanych dawkach (50–1200 mg), zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych.
W warunkach in vitro rybocyklib jest odwracalnym inhibitorem CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5, nie ma potencjalnego działania hamującego aktywność enzymów CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, nie ma możliwości zależnego od czasu hamowania enzymów CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6. Rybocyklib jest substratem P-gp in vitro, ale nie przewiduje się, by zahamowanie P-gp lub BCRP wpływało na zakres jego wchłaniania po podaniu dawek terapeutycznych. Rybocyklib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 lub OCT-1 w warunkach in vitro. W badaniach in vitro rybocyklib hamował aktywność transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP, natomiast nie hamował aktywności OAT1, OAT3 lub MRP2 w klinicznie istotnych stężeniach.

Wskazania do stosowania - Rybocyklib

Rak piersi
Leczenie skojarzone z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem kobiet chorych na raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2, jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub u kobiet, które otrzymały wcześniej leczenie hormonalne. U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (LHRH).

Przeciwwskazania stosowania - Rybocyklib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, soję lub orzeszki ziemne.

Zagrażająca życiu choroba z przerzutami do narządów trzewnych
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rybocyklibu u chorych z zagrażającą życiu chorobą z przerzutami do narządów trzewnych.

Neutropenia
W zależności od stopnia nasilenia neutropenii, może być konieczne zmniejszenie dawki rybocyklibu, czasowe przerwanie leczenia lub jego zakończenie.

Hepatotoksyczność
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Podczas stosowania leku należy monitorować parametry czynności wątroby. W zależności od stopnia nasilenia zwiększenia aktywności ALT i/lub AST, może być konieczne zmniejszenie dawki, czasowe wstrzymanie leczenia lub jego zakończenie. Brak danych dotyczących stosowania rybocyklibu u osób ze zwiększoną aktywnością AST/ALT stopnia ≥3. na początku leczenia.

Wydłużenie odstępu QT
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG, a leczenie można rozpocząć tylko u osób z wartością QTcF <450 ms. EKG należy powtórzyć w ok. 14. dniu 1. cyklu i na początku 2. cyklu, a następnie wykonywać zależnie od wskazań klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z 6 pierwszych cykli, a następnie odpowiednio do potrzeb klinicznych należy kontrolować stężenie elektrolitów (m.in. potasu, wapnia, fosforu i magnezu) w surowicy. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować. Należy unikać stosowania leku u osób z wydłużonym odstępem QT lub chorych z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc (np. zespół długiego QT, niekontrolowana lub poważna choroba serca, w tym przebyty niedawno zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub bradyarytmia, zaburzenia stężenia elektrolitów). Należy unikać stosowania rybocyklibu równolegle z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i/lub z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF. Jeżeli leczenie silnym inhibitorem CYP3A4 jest konieczne, dawkę rybocyklibu należy zmniejszyć do 400 mg 1 ×/d. W przypadku wydłużenia odstępu QT podczas leczenia, może być konieczne zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub jego przerwanie.

Ciężkie reakcje skórne
Podczas stosowania rybocyklibu może wystąpić martwica toksyczna rozpływna naskórka. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne (np. postępująca rozległa wysypka skórna często z obecnością pęcherzy lub zmian na błonie śluzowej), należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc
Po zastosowaniu inhibitorów CDK4/6, w tym rybocyklibu, zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc. W badaniach klinicznych III fazy śródmiąższową chorobę płuc (o dowolnym stopniu nasilenia: 0,3%, w tym 0,1% przypadków w 3. stopniu nasilenia) zgłaszano w grupie chorych leczonych rybocyklibem, przy braku przypadków w grupie otrzymującej placebo. Zapalenie płuc zgłaszano w obu grupach biorących udział w badaniu (o dowolnym stopniu nasilenia: 0,4%, przy braku przypadków w 3. lub 4. stopniu nasilenia w obu grupach). W zależności od nasilenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które mogą prowadzić do zgonu, może być konieczne zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub jego przerwanie. Należy monitorować chorych pod kątem występowania objawów wskazujących na śródmiąższową chorobę płuc/zapalenie płuc, takich jak: niedotlenienie narządów lub tkanek, kaszel i duszności, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę leku.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Jako inhibitor białek transportowych w nerkach, transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 1 (MATE1), które uczestniczą w aktywnym wydzielaniu kreatyniny z proksymalnych kanalików nerkowych, rybocyklib może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia zaleca się wykonanie dalszej oceny czynności nerek, aby wykluczyć zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera lecytynę sojową. Osoby z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinny go stosować.

Interakcje - Rybocyklib

Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450, dlatego równoległe stosowanie leków mogących wpływać na aktywność tego izoenzymu mogą zmieniać jego właściwości farmakokinetyczne.

Inhibitory CYP3A4
Równoczesne podanie rytonawiru (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 100 mg 2 ×/d przez 14 dni, z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu zwiększa ekspozycję na rybocyklib i c_max u osób zdrowych odpowiednio 3,2-krotnie i 1,7-krotnie, w porównaniu z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu podaną w monoterapii. Wartości c_max i AUC dla LEQ803 (główny metabolit rybocyklibu odpowiadający <10% ekspozycji na lek) zmniejszają się odpowiednio o 96% i 98%. Należy unikać równoległego stosowania rybocyklibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, (m.in. z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, które mają mniejszy potencjał hamowania CYP3A4 i monitorować chorych pod kątem występowania działań niepożądanych rybocyklibu. Jeżeli zastosowanie silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę rybocyklibu należy zmniejszyć.
Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że stosowane równolegle z dawką 600 mg rybocyklibu 1 ×/d umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna) mogą zwiększać c_max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,2-krotnie i 1,3-krotnie. U chorych, u których dawkę rybocyklibu zmniejszono do 400 mg 1 ×/d, szacowano, że c_max i AUC w stanie stacjonarnym zwiększyło się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie. Przewidywano, że dawka 200 mg podawana 1 ×/d spowoduje odpowiednio 1,7- i 2,8-krotne zwiększenie c_max i AUC. W przypadku włączenia słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane. Zaleca się jednak monitorowanie chorych pod kątem występowania działań niepożądanych rybocyklibu.
Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego, ponieważ zawierają one związki, które hamują działanie CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na rybocyklib.

Induktory CYP3A4
Równoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg/d przez 14 dni z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu prowadzi do zmniejszenia AUC i c_max rybocyklibu odpowiednio o 89% i 81%, w porównaniu z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu podaną osobom zdrowym w monoterapii. c_max LEQ803 zwiększa się 1,7-krotnie, a jego AUC zmniejsza się o 27%. Równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na rybocyklib i wystąpienia ryzyka braku skuteczności jego działania. Należy unikać równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (m.in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca Hypericum perforatum). Należy rozważyć stosowanie alternatywnego leku, który nie indukuje CYP3A4 lub indukuje go w niewielkim stopniu.
Nie badano wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 na ekspozycję na rybocyklib. Efawirenz (umiarkowany induktor CYP3A4) może zmniejszać c_max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 51% i 70%. Równoległe stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 z rybocyklibem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na rybocyklib i do wystąpienia ryzyka zmniejszonej skuteczności działania, zwłaszcza u osób leczonych dawkami 400 mg/d i 200 mg/d.

Substraty CYP3A4
Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w dawce 400 mg, dlatego może wchodzić w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, co może skutkować zwiększeniem ich stężenia w surowicy.
Równoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami 400 mg rybocyklibu prowadzi do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280% (3,8-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samego midazolamu. Rybocyklib podawany w klinicznie istotnej dawce 600 mg może zwiększać AUC midazolamu 5,2-krotnie. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania rybocyklibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu). Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków.
Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu w dawce 600 mg z następującymi substratami CYP3A4: alfuzosyna, amiodaron, cisapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, simwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam.

Substraty CYP1A2
Równoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami 400 mg rybocyklibu powoduje zwiększenie ekspozycji na kofeinę o 20% (1,2-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem kofeiny w monoterapii. W przypadku stosowania klinicznie istotnej dawki 600 mg przewiduje się słaby wpływ hamujący rybocyklibu na substraty CYP1A2 (<2-krotne zwiększenie AUC).

Substraty transporterów leków
Badania w warunkach in vitro wykazały potencjał hamujący rybocyklibu w stosunku do takich transporterów leków jak: P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Podczas równoległego stosowania rybocyklibu z substratami tych transporterów o małym indeksie terapeutycznym (w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą), zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie chorego pod kątem wystąpienia działań toksycznych.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Rybocyklib wykazuje wysoką rozpuszczalność w pH ≤4,5 oraz bio-odpowiednich środowiskach (przy pH 5,0 i 6,5). Jednoczesne podawanie rybocyklibu z lekami, które zwiększają pH soku żołądkowego nie było oceniane w badaniu klinicznym; nie obserwowano jednak zmian we wchłanianiu leku w analizach farmakokinetycznych.

Letrozol, anastrozol, fulwestrant
W badaniach z udziałem chorych z rakiem piersi nie wykazano występowania interakcji pomiędzy podawanymi równolegle z rybocyklibem letrozolem, anastrozolem lub fulwestrantem.

Tamoksyfen
W badaniach klinicznych z udziałem chorych z rakiem piersi wykazano, że ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się około 2-krotnie po równoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu. Nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Leki, które mogą wydłużać odstęp QT
Należy unikać równoległego podawania rybocyklibu z lekami o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dizopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (np. chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, azytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna, beprydyl, pimozyd i ondansetron podawanym i.v.).

Działania niepożądane - Rybocyklib

Bardzo często: zakażenia (w tym: zakażenia układu moczowego, zakażenia układu oddechowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica), neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, łysienie, wysypka (w tym: wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem), świąd, ból pleców, uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, osłabienie, gorączka, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (w tym zwiększenie aktywności ALT, AST, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi).

Często: małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, hipokalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nasilone łzawienie, suchość oka, omdlenie, zaburzenia smaku, hepatotoksyczność (w tym: uszkodzenie komórek wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby [<1%], niewydolność wątroby, jeden przypadek autoimmunologicznego zapalenia wątroby), rumień, suchość skóry, bielactwo nabyte, suchość jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w EKG.

Z nieznaną częstością: martwica toksyczna-rozpływna naskórka.

Przedawkowanie
Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące zgłoszonych przypadków przedawkowania rybocyklibu. Objawami przedawkowania mogą być nudności i wymioty, toksyczne działania hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość) i wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące w zależności od potrzeb.

Ciąża i laktacja - Rybocyklib

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i co najmniej przez 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki rybocyklibu.

Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży. Wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że rybocyklib może mieć szkodliwy wpływ na płód, nie zaleca się stosowania tego leku u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo, czy rybocyklib przenika do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących wpływu leku na niemowlę karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Rybocyklib i jego metabolity przenikają do mleka zwierząt. Podczas leczenia i przez 21 dni po jego zakończeniu nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Rybocyklib

P.o., niezależnie od posiłków, o stałej porze (najlepiej rano); tabletki należy połykać w całości.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 600 mg 1 ×/d przez 21 dni, następnie 7 dni przerwy. Leczenie kontynuować do czasu zaniku korzyści klinicznych z leczenia lub wystąpienia objawów znacznej toksyczności. Równolegle należy stosować inhibitor aromatazy (np. letrozol w dawce 2,5 mg), 1 ×/d nieprzerwanie przez cały cykl leczenia (28 dni) albo fulwestrant w dawce 500 mg i.m. w 1., 15. i 29. dniu, a następnie 1 ×/mies.
U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (LHRH).

Modyfikacja dawkowania w związku z wystąpieniem objawów toksyczności
W przypadku wystąpienia ciężkich lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może być konieczne zmniejszenie dawki, czasowe przerwanie stosowania leku lub zakończenie leczenia. Dawkę początkową 600 mg/d należy najpierw zmniejszyć do 400 mg/d, a jeśli to nie okaże się skuteczne - do 200 mg/d. Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki, leczenie należy zakończyć.

Neutropenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie morfologii krwi. Należy je powtarzać co 2 tyg. w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.
W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 1. lub 2. (bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000/mm³) modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.
W razie neutropenii stopnia 3. (ANC: 500–1000/mm³), należy wstrzymać podawanie leku do czasu powrotu nasilenia neutropenii do stopnia ≤2., a następnie można wznowić leczenie podając tę samą dawkę. W przypadku nawrotu toksyczności w stopniu 3. należy przerwać podawanie leku do czasu powrotu nasilenia neutropenii do stopnia ≤2., następnie można je wznowić, zmniejszając dawkę o 1 poziom.
W przypadku neutropenii stopnia 3. z jednorazowym wystąpieniem temperatury >38,3°C (lub >38°C przez ponad 1 h i/lub ze współwystępującym zakażeniem) lub stopnia 4., należy przerwać podawanie leku do czasu powrotu nasilenia neutropenii do stopnia ≤2., następnie można je wznowić, zmniejszając dawkę o 1 poziom.

Hepatotoksyczność
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Należy je powtarzać co 2 tyg. w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Częstszą kontrolę zaleca się w przypadku wystąpienia hepatotoksyczności stopnia ≥2.Zwiększenie aktywności ALT i/lub AST w porównaniu z pomiarem wyjściowym (przed rozpoczęciem leczenia), bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotności górnej granicy normy (GGN):
- stopień 1. (>GGN–3-krotność GGN) - dostosowanie dawki nie jest wymagane;
- stopień 2. (>3–5-krotność GGN) - jeśli w stanie wyjściowym parametry odpowiadały stopniowi 2., nie należy przerywać leczenia; jeśli w stanie wyjściowym parametry były <2. stopni,a należy wstrzymać leczenie do czasu powrotu wartości parametrów do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowić leczenie tą sama dawką; w przypadku nawrotu toksyczności stopnia 2., po powrocie parametrów do stopnia wyjściowego lub niższego - należy wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1 poziom;
- stopień 3. (>5–20-krotność GGN) - należy wstrzymać leczenie do czasu powrotu wartości parametrów do stopnia wyjściowego lub niższego, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1 poziom; w przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3., należy zakończyć leczenie;
- stopień 4. (>20-krotności GGN) - należy zakończyć leczenie.
W przypadku jednoczesnego wystąpienia zwiększenia aktywności AST i/lub ALT >3-krotności GGN i zwiększenia stężenia stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN bez względu na pomiar wyjściowy, należy zakończyć leczenie.

Wydłużenie odstępu QT
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Należy je powtórzyć w ok. 14. dniu 1. cyklu i na początku 2. cyklu, a następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTcF w czasie leczenia należy zwiększyć częstotliwość wykonywania EKG.
Jeżeli w trakcie leczenia wystąpi wydłużenie odstępu QTcF >480 ms, należy przerwać podawanie leku; można je wznowić od kolejnej niższej dawki, jeśli wydłużenie odstępu QTcF zmniejszy się do <481 ms. Jeżeli odstęp QTcF ponownie wydłuży się do ≥481 ms, należy ponownie przerwać podawanie leku; można je wznowić od kolejnej niższej dawki, jeśli długość odstępu QTcF zmniejszy się do <481 ms.

Jeżeli w trakcie leczenia wystąpi wydłużenie odstępu QTcF do wartości >500 ms, należy przerwać podawanie leku; można je wznowić od kolejnej niższej dawki, jeśli długość odstępu QTcF zmniejszy się do <481 ms. Jeżeli nastąpi wydłużenie QTcF do wielkości >500 ms lub zmiana >60 ms względem zapisu wyjściowego, w połączeniu z częstoskurczem typu torsade de pointes lub wielokształtnym częstoskurczem komorowym albo przedmiotowymi/podmiotowymi objawami poważnej arytmii, należy zakończyć leczenie.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc
W przypadku wystąpienia podczas leczenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc w stopniu 1. (bezobjawowe), dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan chorego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W przypadku wystąpienia podczas leczenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc w stopniu 2. (objawowe) należy przerwać stosowanie leku do czasu powrotu nasilenia objawów do stopnia ≤1., a następnie rozważyć wznowienie jego podawania w dawce niższej o jeden poziom po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
W przypadku wystąpienia podczas leczenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc w stopniu 3. lub 4. (ciężkie) należy zakończyć leczenie.

Inne objawy toksyczności
W przypadku wystąpienia podczas leczenia innych objawów toksyczności w stopniu 1. lub 2., dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy rozpocząć właściwe leczenie i kontrolować stan chorego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W przypadku wystąpienia podczas leczenia innych objawów toksyczności w stopniu 3. należy przerwać stosowanie leku do czasu powrotu nasilenia objawów do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie tej samej dawce. Jeśli nastąpi nawrót działania niepożądanego w stopniu 3. należy zmniejszyć dawkę o 1 poziom.
W przypadku wystąpienia podczas leczenia innych objawów toksyczności w stopniu 4. należy zakończyć leczenie.

Silne inhibitory CYP3A4
Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 z rybocyklibem i, jeśli to możliwe, rozważyć zastosowanie leków o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli podawanie silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę rybocyklibu do 400 mg 1 ×/d. Jeśli chory stosował dawkę 400 mg 1 ×/d, należy ją zmniejszyć do 200 mg 1 ×/d, a w przypadku leczenia rybocyklibem w dawce 200 mg 1 ×/d, po wprowadzeniu silnego inhibitora CYP3A4, podawanie rybocyklibu należy przerwać. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, zaleca się uważne monitorowanie chorego pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Po zakończeniu leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 i upływie przynajmniej 5-krotności jego t_1/2, dawkę rybocyklibu należy zmienić na dawkę stosowaną przed włączeniem tego inhibitora.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg/d.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha). U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona ekspozycja na rybocyklib, dlatego zalecana dawka początkowa wynosi 400 mg/d.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18. rż.

Uwagi dla Rybocyklib

Rybocyklib może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia i/lub zawrotów głowy (w tym pochodzenia błędnikowego) należy zachować ostrożność.

Preparaty na rynku polskim zawierające rybocyklib