Letermowir (opis profesjonalny)

Działanie - Letermowir

Mechanizm działania
Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Wykazuje pełną aktywność przeciwko większości populacji wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA wirusa CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet).

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. lek wchłania się szybko; t_max wynosi 1,5–3,0 h, stężenie zmniejsza się w sposób dwufazowy, stan stacjonarny osiągany jest po 9–10 dniach. Ekspozycja na letermowir zwiększa się w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu p.o., jak i i.v., prawdopodobnie na skutek nasycenia/autohamowania OATP1B1/3. U biorców HSCT dostępność biologiczna, po podaniu p.o. 480 mg 1 ×/d bez cyklosporyny, wynosi ok. 35%. U chorych z tej grupy równoległe stosowanie cyklosporyny zwiększa stężenie letermowiru w osoczu (ze względu na zahamowanie OATP1B); dostępność biologiczna wynosi w takim przypadku ok. 85%. Średnia V_d po podaniu i.v. wynosi 45,5 l. Lek w dużym stopniu (98,2%) wiąże z białkami osocza. Jest dystrybuowany do narządów i tkanek, największe stężenie osiąga w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie. W osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). Jest częściowo eliminowany na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Średni pozorny t_1/2 po podaniu i.v. wynosi ok. 12 h. Głównymi drogami eliminacji leku są: wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja przy udziale transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, a także UGT1A1/3. Po podaniu p.o. letermowir wydalany jest w 93,3% z kałem, głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie 6% dawki stanowił niestabilny w kale, acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym; wydalanie letermowiru z moczem jest nieistotne (<2% dawki).

Wskazania do stosowania - Letermowir

Zapobieganie reaktywacji cytomegalowirusa
Zapobieganie reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi alogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Przeciwwskazania stosowania - Letermowir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie stosować równolegle z pimozydem, alkaloidami sporyszu lub zielem dziurawca. Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, nie stosować równolegle z dabigatranem, atorwastatyną, simwastatyną, rozuwastatyną lub pitawastatyną.

Obserwacja pod kątem DNA CMV
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku określono u osób z negatywnym wynikiem testu na obecność DNA CMV przed rozpoczęciem stosowania profilaktyki. Byli oni obserwowani pod kątem DNA CMV co 7 dni do 14. tyg. po przeszczepie, a następnie co 14 dni do 24. tyg. po przeszczepie. W przypadku wykrycia istotnej klinicznie zawartości CMV DNA we krwi lub wystąpienia objawów cytomegalii stosowanie leku przerywano i wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające lub leczenie przeciwwirusowe. Jeśli rozpoczęto stosowanie leku, a początkowy test na obecność DNA CMV okazał się pozytywny, możliwe było kontynuowanie leczenia w ramach profilaktyki, o ile nie były spełnione kryteria wdrożenia leczenia wyprzedzającego.

Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
Lek należy ostrożnie stosować z substratami CYP3A o małym indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna); zaleca się obserwację chorych i/lub - w razie potrzeby - modyfikację dawki. Przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania leku, a także po zmianie jego drogi podania, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu.

Worykonazol, fenytoina
Podczas równoległego stosowania letermowiru z worykonazolem lub fenytoiną należy monitorować stężenia tych leków we krwi.

Dabigatran
Należy unikać równoległego stosowania dabigatranu, ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności jego działania.

Statyny
Należy zachować ostrożność stosując leki metabolizowane przez OATP1B1/3 (np. statyny), ze względu na ryzyko zwiększenia ich stężeń w osoczu.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy leku nie powinny stosować osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy i zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Letermowir

Informacje ogólne
Ponieważ przewidywana ekspozycja na letermowir w osoczu zależy od stosowanego schematu dawkowania skutki kliniczne wynikające z interakcji letermowiru z innymi lekami zależą od tego schematu a także równoległego stosowania cykosporyny, która może dodatkowo wpłynąć na występowanie interakcji. Letermowir jest wydalany z żółcią oraz na drodze glukuronidacji; w obu przypadkach następuje aktywny wychwyt do hepatocytów przy udziale OATP1B1/3, po którym zachodzi glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A1 i 3. Letermowir prawdopodobnie ulega również eliminacji w wątrobie i jelicie za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP. Induktory transporterów i/lub enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków
Nie zaleca się równoległego stosowania letermowiru (z cyklosporyną lub bez cyklosporyny) z silnymi (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca zwyczajnego, ryfabutyna, fenobarbital) i umiarkowanymi (np. tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawirenz, etrawiryna) induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i/lub enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia letermowiru w osoczu i osłabienia lub utraty działania leczniczego.
Równoległe podawanie ryfampicyny i letermowiru prowadziło początkowo do nieistotnego klinicznie zwiększenia stężenia letermowiru w osoczu (w wyniku zahamowania aktywności OATP1B1/3 i/lub glikoproteiny P), a następnie do istotnego klinicznie zmniejszenia jego stężenia (w wyniku zwiększenia aktywności glikoproteiny P i UGT).

Inhibitory transporterów OATP1B1/3
Równoległe stosowanie letermowiru z inhibitorami transporterów OATP1B1/3 (np. gemfibrozyl, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy) może spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu. Jeśli jednocześnie podawana jest także cyklosporyna (silny inhibitor OATP1B1/3), zalecana dawka letermowiru wynosi 240 mg 1 ×/d. Podczas takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność.Inhibitory glikoproteiny P/BCRP
Wyniki badań in vitro wskazują, że letermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Zmiana stężenia letermowiru w osoczu spowodowana zahamowaniem glikoproteiny P/BCRP przez itrakonazol nie była istotne klinicznie.

Wpływ letermowiru na farmakokinetykę innych leków
Letermowir w warunkach in vivo jest induktorem enzymów i transporterów. W związku z tym prawdopodobnie może powodować zmniejszenie ekspozycji na równolegle stosowane leki, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności ich działania. Siła działania indukującego zależy od drogi podania letermowiru, od tego, czy równolegle podawana jest cyklosporyna, a także od właściwości równolegle stosowanego leku (np. czasu potrzebnego na osiągnięcie stanu stacjonarnego). Pełna indukcja występuje prawdopodobnie po 10–14 dniach stosowania leku.W warunkach in vitro letermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 w stężeniach odpowiednich dla warunków in vivo. W badaniach in vivo oceniano wpływ letermowiru na: CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 i CYP2C19. Nie jest znany wpływ w warunkach in vivo na inne wymienione enzymy i transportery.

Piperacylina z tazobaktamem, amfoterycyna B, mykafungina
Nie badano interakcji pomiędzy letermowirem a piperacyliną z tazobaktamem, amfoterycyną B i mykafunginą. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszonej ekspozycji na te leki w związku z indukcją enzymów i transporterów przez letermowir, ale nasilenie tego działania i jego znaczenie kliniczne są obecnie nieznane.

Leki metabolizowane przez CYP3A
Letermowir w warunkach in vivo jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Równoległe stosowanie midazolamu podawanego p.o. (substrat CYP3A) z letermowirem powoduje 2–3-krotnego zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu. Podawanie letermowiru równolegle z substratami CYP3A (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, inhibitory reduktazy HMG-CoA, amiodaron) może prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Stosowanie pimozydu i alkaloidów sporyszu równolegle z letermowirem jest przeciwwskazane. Po zakończeniu leczenia działanie hamujące letermowiru zanika w ciągu ok. 10–14 dni. Jeśli chory jest poddawany obserwacji ze względu na indukujące działanie letermowiru, należy ją prowadzić przez pierwsze 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia, a także po zmianie drogi podania tego leku.

Leki transportowane przez OATP1B1/3
Letermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Równoległe stosowanie leków które są substratami OATP1B1/3 (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA, feksofenadyna, repaglinid i glibenklamid) może prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia ich stężenia w osoczu. W przypadku stosowania letermowiru bez cyklosporyny, działanie hamujące OATP1B1/3 jest bardziej nasilone w przypadku podania letermowiru i.v. niż p.o. Zastosowanie cyklosporyny dodatkowo nasila działanie hamujące, co należy uwzględnić w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu OATP1B1/3.

Leki metabolizowane przez CYP2C9 i/lub CYP2C19
Równoległe stosowanie letermowiru i worykonazolu (substrat CYP2C19) prowadziło do znaczącego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu, co oznacza, że letermowir jest induktorem CYP2C19 oraz prawdopodobnie również CYP2C9. Może on powodować zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C19 i/lub CYP2C9 (np. warfaryna, worykonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tylidyna, tolbutamid), co potencjalnie może prowadzić do zmniejszenia ich stężenia w osoczu i osłabienia lub utraty działania leczniczego. Efekt ten jest prawdopodobnie mniej nasilony w przypadku stosowania letermowiru p.o bez cyklosporyny niż w przypadku podania letermowiru i.v. z cyklosporyną lub bez cyklosporyny albo podania letermowiru p.o. z cyklosporyną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku zmiany schematu stosowania letermowiru w trakcie leczenia z zastosowaniem substratu CYP2C9 lub CYP2C19.

Leki metabolizowane przez CYP2C8
Letermowir w warunkach in vitro hamuje CYP2C8, ale ponieważ lek ten jest induktorem wielu izoenzymów, może więc również pobudzać CYP2C8; brak danych na temat wypadkowego efektu tych działań. Nie zaleca się równoległego stosowania repaglinidu (substrat CYP2C8) i letermowiru (z cyklosporyną lub bez niej).

Leki transportowane przez glikoproteinę P (P-gp) w jelicie
Letermowir jest induktorem glikoproteiny P w jelicie. Podczas równoległego stosowania tego leku z lekami transportowanymi w znacznym stopniu przez P-gp (np. dabigatran i sofosbuwir) może dochodzić do istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia tych leków w osoczu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1
Letermowir w warunkach in vivo jest induktorem transporterów i enzymów, jednak w warunkach in vitro obserwowano również jego działanie hamujące na CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Wypadkowy efekt w warunkach in vivo jest nieznany. Podczas stosowania substratów tych transporterów i enzymów (np. CYP2B6 - bupropion, UGT1A1 - raltegrawir, dolutegrawir, BCRP - rozuwastatyna, sulfsalazyna, OATP2B1 - celiprolol) równolegle z letermowirem, ich stężenie może się zwiększyć lub zmniejszyć. Należy zachować ostrożność i rozważyć odpowiednie monitorowanie chorych.

Leki transportowane przez nerkowe transportery OAT3
W badaniach in vitro obserwowano, że letermowir jest inhibitorem OAT3, prawdopodobnie takie samo działanie wykazuje warunkach in vivo. Stężenie leków transportowanych przez OAT3 (np. cyprofloksacyna, tenofowir, imipenem, cylastyna) stosowanych równolegle z letermowirem może się zwiększyć.

Zmiana dawkowania leków
Jeśli, ze względu na możliwe wystąpienie interakcji, zmieniono dawkę leku stosowanego równolegle z letermowirem, po zakończeniu stosowania letermowiru należy powrócić do stosowania tego leku w dawce pierwotnej. Należy rozważyć dostosowanie dawki również w przypadku zmiany drogi podania lub zmiany leku immunosupresyjnego.

Nafcylina
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji nafcyliny z letermowirem. Przewiduje się, że nafcylina poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT może zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu. Nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.

Flukonazol, pozakonazol itrakonazol
Po podaniu flukonazolu w pojedynczej dawce 400 mg z letermowirem w dawce 480 mg oraz pozakonazolu w pojedynczej dawce 300 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d zmiany c_max i AUC obu leków nie były istotne klinicznie. Podobnie, podczas równoległego stosowania itrakonazolu w dawce 200 mg 1 ×/d p.o. z letermowirem w dawce 480 mg 1 ×/d p.o. zmiany c_max i AUC obu leków nie były istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania letermowiru z flukonazolem, itrakonazolem lub pozakonazolem.

Worykonazol
Podczas równoległego stosowania worykonazolu w dawce 200 mg 2 ×/d z letermowirem w dawce 480 mg/d, c_max i AUC worykonazolu zmniejszyły się odpowiednio o 39% i 44%, ponieważ letermowir zwiększał aktywność izoenzymu CYP2C9/19. Należy kontrolować stężenie worykonazolu we krwi przez 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia skojarzonego, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.

Ryfabutyna, tiorydazyna, bozentan
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ryfabutyny, tiorydazyny i bozentanu z letermowirem. Przewiduje się, że leki te poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT mogą zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu. Nie zaleca się równoległego stosowania tych leków z letermowirem.

Ryfampicyna
Ryfampicyna hamuje aktywność OATP1B1/3 i glikoproteiny P, co może powodować interakcje farmakokinetyczne z letermowirem. Po podaniu ryfampicyny w pojedynczej dawce 600 mg p.o. z letermowirem w pojedynczej dawce 480 mg p.o., c_max i AUC letermowiru zwiększyły się odpowiednio o ok. 59% i 103%, zaś po podaniu ryfampicyny w pojedynczej dawce 600 mg i.v. z letermowirem w pojedynczej dawce 480 mg p.o., c_max i AUC letermowiru zwiększyły się odpowiednio o ok. 37% i 58%; zmiany te nie zostały uznane za istotne klinicznie. Podczas równoległego podawania ryfampicyny w dawce 600 mg. 1×/d p.o. z letermowirem w dawce 480 mg/d p.o., AUC i c₂₄ letermowiru zmniejszyły się odpowiednio o 19% i 86%, bez istotnej zmiany c_max, co wynikało z wypadkowej działania hamującego aktywność OATP1B1/3 i/lub glikoproteiny P oraz pobudzającego aktywność glikoproteiny P/UGT przez ryfampicynę. Podczas równoległego podawania ryfampicyny w dawce 600 mg. 1×/d p.o. z letermowirem (podanym po upływie 24 h od zastosowania ryfampicyny) w dawce 480 mg/d p.o., c_max, AUC i c₂₄ letermowiru zmniejszyły się odpowiednio o ok. 73%, 85% i 91%. Ponieważ ryfampicyna podawana w dawkach wielokrotnych może zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.

Acyklowir
Po podaniu acyklowiru w pojedynczej dawce 400 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d, zmiany c_max i AUC obu leków nie były istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania.

Walacyklowir
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji walacyklowiru z letermowirem. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania tych leków.

Ziele dziurawca
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ziela dziurawca z letermowirem. Przewiduje się, że ziele dziurawca poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT może zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu. Równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Efawirenz
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji efawirenzu z letermowirem. Przewiduje się, że efawirenz poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT może zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu. Może także nastąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia efawirenzu na skutek zahamowania lub indukcji aktywności izoenzymu CYP2B6 przez lerermowir. Nie zaleca się równoległego stosowania efawirenzu z letermowirem.

Etrawiryna, newirapina, rytonawir, lopinawir
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji etrawiryny, newirapiny, rytonawiru i lopinairu z letermowirem. Przewiduje się, że leki te poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT mogą zmniejszać stężenie letermowiru w osoczu; nie zaleca się ich równoległego stosowania.

Atorwastatyna
Po zastosowaniu atorwastatyny w pojedynczej dawce 20 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d, c_max i AUC atorwastatyny zwiększyły się odpowiednio o ok. 117% i 229%, w związku z zahamowaniem aktywności CYP3A i OATP1B1/3 przez letermowir. Należy starannie kontrolować stan chorego pod kątem występowania działań niepożądanych statyn, głównie miopatii, a dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/d. Brak badań dotyczących równoległego stosowania atorwastatyny z letermowirem i cyklosporyną, jednak należy przewidywać, że cyklosporyna spowoduje dodatkowe zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Równoległe stosowanie atorwastatyny i letermowiru z cyklosporyną jest przeciwwskazane.

Simwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji simwastatyny, pitawastatyny i rozuwastatyny z letermowirem. Przewiduje się, że letermowir, poprzez zahamowanie aktywności CYP3A i OATP1B1, może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Nie zaleca się równoległego stosowania simwastatyny, pitawastatyny i rozuwastatyny z letermowirem, a równoległe stosowanie tych leków i letermowiru z cyklosporyną jest przeciwwskazane.

Fluwastatyna, prawastatyna
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fluwastatyny i prawastatyny z letermowirem. Przewiduje się, że letermowir poprzez zahamowanie aktywności CYP3A, OATP1B1 i/lub BRCP może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Podczas leczenia skojarzonego może być konieczne zmniejszenie dawki statyny. Należy obserwować chorego pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze statynami, głównie miopatii. Nie zaleca się równoległego stosowania prawastatyny i letermowiru z cyklosporyną. W przypadku równoległego stosowania fluwastatyny i letermowiru z cyklosporyną, może być konieczne zmniejszenie dawki statyny. Należy obserwować chorego pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze statynami, głównie miopatii.

Cyklosporyna
Po podaniu cyklosporyny w pojedynczej dawce 50 mg z letermowirem w dawce 240 mg/d c_max i AUC cyklosporyny zwiększyły się odpowiednio o ok. 8% i 66% w związku z zahamowaniem aktywności izoenzymu CYP3A przez letermowir. Po podaniu cyklosporyny w pojedynczej dawce 200 mg z letermowirem w dawce 240 mg/d c_max i AUC letermowiru zwiększyły się odpowiednio o ok. 48% i 111%, w związku z zahamowaniem aktywności OATP1B1/3 przez cyklosporynę. Podczas równoległego stosowania letermowiru i cyklosporyny należy zmniejszyć dawkę letermowiru do 240 mg 1 ×/d. Podczas leczenia, po jego zakończeniu, a także po zmianie drogi podania letermowiru należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi i w razie konieczności zmodyfikować jej dawkę.

Mykofenolan mofetylu
Po podaniu mykofenolanu mofetylu w pojedynczej dawce 1 g z letermowirem w dawce 480 mg/d, zmiany c_max i AUC obu leków nie były istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania.

Sirolimus
Po podaniu sirolimusu w pojedynczej dawce 2 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d, c_max i AUC sirolimusu zwiększyły się odpowiednio o ok. 176% i 240%, w związku z zahamowaniem aktywności izoenzymu CYP3A przez letermowir. Podczas leczenia skojarzonego, po jego zakończeniu, a także w przypadku zmiany drogi podania letermowiru, należy często kontrolować stężenie sirolimusu we krwi, a w razie potrzeby odpowiednio zmodyfikować jego dawkę. Cyklosporyna może powodować dodatkowe zwiększenie stężenia sirolimusu we krwi. W przypadku równoległego stosowania sirolimusu i letermowiru z cyklosporyną należy dodatkowo kontrolować stężenie sirolimusu po włączeniu oraz po zakończeniu stosowania cyklosporyny.

Takrolimus
Po podaniu takrolimusu w pojedynczej dawce 5 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d, c_max i AUC takrolimusu zwiększyły się odpowiednio o ok. 57% i 142% w związku z zahamowaniem aktywności izoenzymu CYP3A przez letermowir. Po podaniu takrolimusu w pojedynczej dawce 5 mg z letermowirem w dawce 80 mg 2 ×/d zmiany stężeń obu substancji nie były istotne klinicznie. Podczas leczenia skojarzonego, po jego zakończeniu, a także w przypadku zmiany drogi podania letermowiru należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę.

Doustne środki antykoncepcyjne
Po podaniu etynyloestradiolu w pojedynczej dawce 0,03 mg i lewonorgestrelu w pojedynczej dawce 0,15 mg z letermowirem w dawce 480 mg/d, zmiany c_max i AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie były istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania letermowiru i etynyloestradiolu z lewonorgestrelem. Letermowir może zmniejszać stężenia innych doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas leczenia letermowirem należy stosować środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel.

Repaglinid
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji repaglinidu z letermowirem. Przewiduje się, że letermowir poprzez zwiększenie aktywności CYP2C8 lub zahamowanie aktywności CYP2C8 i OATP1B może zmniejszać lub zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu; wypadkowy wpływ letermowiru na farmakokinetykę repaglinidu nie został określony. Nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Należy oczekiwać, że w przypadku równoległego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną, stężenie repaglinidu w osoczu zwiększy się w wyniku dodatkowego hamowania aktywności OATP1B przez cyklosporynę. Nie zaleca się równoległego stosowania repaglinidu i letermowiru z cyklosporyną.

Glibenklamid
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji glibenklamidu z letermowirem. Przewiduje się, że letermowir poprzez zahamowanie aktywności OATP1B1/3 i CYP3A oraz zwiększenie aktywności CYP2C9 może zwiększać stężenie glibenklamidu we krwi. Podczas równoległego stosowania letermowiru z glibenklamidem należy przez pierwsze 2 tyg. leczenia i przez 2 tyg. po jego zakończeniu kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Karbamazepina, fenobarbital
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z karbamazepiną i fenobarbitalem. Przewiduje się, że leki te poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT mogą zmniejszać stężenie letermowiru we krwi. Nie zaleca się równoległego stosowania.

Fenytoina
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z fenytoiną. Przewiduje się, że te poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT fenytoina może zmniejszać stężenie letermowiru we krwi, natomiast poprzez zwiększenie aktywności CYP2C9/19 letermowir może zmniejszać stężenie fenytoiny. Nie zaleca się równoległego stosowania.

Warfaryna
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z warfaryną. Przewiduje się, że poprzez zwiększenie aktywności izoenzymu CYP2C9 letermowir może zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu. Podczas równoległego stosowania tych leków należy często kontrolować wartość INR, szczególnie przez 2 tyg. po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia skojarzonego, a także po zmianie drogi podania letermowiru lub leku immunosupresyjnego.

Dabigatran
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z dabigatranem. Przewiduje się, że te poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P w jelicie letermowir może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu oraz jego skuteczność działania. Należy unikać równoległego stosowania letermowiru z dabigatranem. W przypadku stosowania letermowiru z cyklosporyną podawanie dabigatranu jest przeciwwskazane.

Midazolam
Po podaniu midazolamu w pojedynczej dawce 1 mg i.v. z letermowirem w dawce 240 mg 1 ×/d p.o,. c_max i AUC midazolamu zwiększyły się odpowiednio o ok. 5% i 47%, w związku z zahamowaniem aktywności izoenzymu CYP3A przez letermowir, zaś po podaniu midazolamu w pojedynczej dawce 2 mg p.o z letermowirem w dawce 240 mg 1 ×/d p.o., c_max i AUC letermowiru zwiększyły się odpowiednio o ok. 72% i 125%. Podczas równoległego stosowania letermowiru z midazolamem może wystąpić depresja oddechowa i/lub przedłużona sedacja. Należy obserwować pacjentów pod kątem występowania tych działań niepożądanych i w razie potrzeby rozważyć dostosowanie dawki midazolamu.

Agoniści receptorów opioidowych
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z antagonistami receptorów opioidowych (np. fentanyl, alfentanyl). Przewiduje się, że letermowir może zwiększać ich stężenie we krwi poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A. Podczas równoległego stosowania fentanylu lub alfentanylu z letermowirem należy ściśle monitorować chorych pod kątem wystąpienia działań niepożądanych opioidów, a w razie potrzeby należy rozważyć modyfikację dawkowania. Podczas stosowania letermowiru i cyklosporyny z fentanylem lub alfentanylem przewiduje się dodatkowe zwiększenie stężenia opioidów. Należy prowadzić ścisłą obserwację chorego pod kątem wystąpienia depresji oddechowej i/lub przedłużonej sedacji.

Amiodaron
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z amiodaronem. Przewiduje się, że poprzez zahamowanie aktywności CYP3A i zahamowanie lub zwiększenie aktywności CYP2C8 letermowir może zwiększać stężenie amiodaronu we krwi. Podczas równoległego stosowania letermowiru z amiodaronem należy kontrolować stężenie amiodaronu we krwi i monitorować chorych pod kątem wystąpienia jego działań niepożądanych.

Chinidyna
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z chinidyną. Przewiduje się, że poprzez zahamowanie aktywności CYP3A letermowir może zwiększać stężenie chinidyny we krwi. Podczas równoległego stosowania letermowiru z chinidyną należy ściśle monitorować chorych.

Digoksyna
Po podaniu digoksyny w pojedynczej dawce 0,5 mg z letermowirem w dawce 240 mg 2 ×/d zmiany c_max i AUC digoksyny nie były istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas równoległego stosowania.

Omeprazol, pantoprazol
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z omeprazolem lub pantoprazolem. Przewiduje się, że poprzez zwiększenie aktywności CYP2C19 letermowir może zmniejszać stężenie omeprazolu lub pantoprazolu we krwi, natomiast stężenie letermowiru prawdopodobnie nie ulegnie zmianie. Podczas równoległego stosowania letermowiru z omeprazolem lub pantoprazolem należy zachować ostrożność i monitorować chorych; może być konieczna modyfikacja dawkowania.

Modafinil
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji letermowiru z modafinilem. Przewiduje się, że poprzez zwiększenie aktywności glikoproteiny P/UGT modafinil może zmniejszać stężenie letermowiru we krwi. Nie zaleca się równoległego stosowania letermowiru z modafinilem.

Działania niepożądane - Letermowir

Często: nudności, wymioty, biegunka.

Niezbyt często: nadwrażliwość, zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy, ból brzucha, zwiększenia aktywności ALT i AST, skurcze mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmęczenie, obrzęk obwodowy.

Przedawkowanie
Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania leku. Brak swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy dializa usuwa znaczącą ilość leku z układu krążenia.

Ciąża i laktacja - Letermowir

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy stosowanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Letermowir

P.o., niezależnie od posiłku; tabl. przyjmować w całości. 480 mg 1 ×/d. Stosowanie leku można rozpocząć w dniu przeszczepienia (przed zabiegiem lub po nim) i nie później niż 28 dni po przeszczepieniu, a następnie należy kontynuować przez 100 dni po przeszczepieniu. U niektórych osób, u których występuje duże ryzyko późnej reaktywacji CMV korzystne może być stosowanie letermowiru dłużej niż przez 100 dni; w takim przypadku należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.
W przypadku równoległego stosowania z cyklosporyną dawkę letermowiru należy zmniejszyć do 240 mg 1 ×/d. Jeśli po rozpoczęciu stosowania letermowiru leczenie cyklosporyną zostało przerwane, kolejną dawkę letermowiru należy zwiększyć do 480 mg 1 ×/d. Jeżeli podawanie cyklosporyny zostało czasowo wstrzymane ze względu na jej duże stężenie we krwi, nie ma konieczności modyfikowania dawki letermowiru.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa i Pugha). Nie zaleca się modyfikowania dawkowania u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; brak zaleceń dotyczących osób ze skrajną niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha).

Uwagi dla Letermowir

Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. W niektórych przypadkach w czasie leczenia zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy. Należy zachować ostrożność i powstrzymać się od kierowania pojazdami i obsługi maszyn do czasu ustąpienia takich objawów. 

Preparaty na rynku polskim zawierające letermowir