medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (ang. B-cell lymphoma 2). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach nowotworowych, występujących w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej. Białko to pełni funkcję mediatora przeżycia komórki nowotworowej, co jest związane z opornością na chemioterapeutyki. Wenetoklaks łączy się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2. Wypiera z tego miejsca białka, których zadaniem jest indukcja procesu apoptozy komórek nowotworowych, zawierające fragment BH3, np. aktywatorowe białko prapoptyczne (BIM). Prowadzi to do wzrostu przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej, aktywacji kaspaz (enzymów charakterystycznych dla apoptozy), a ostatecznie do programowanej śmierci komórki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazywał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją białka Bcl-2.
Farmakokinetyka
Po wielokrotnym podaniu p.o. tmax wenetoklaksu wynosi 5–8 h. Wartość AUC w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie w zakresie dawek 150–800 mg. W porównaniu do podawania na czczo, podanie leku z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększało ekspozycję na wenetoklaks ok. 3,4-krotnie, zaś podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu – 5,1–5,3-krotnie. Zaleca się podawanie wenetoklaksu z posiłkiem. Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosi średnio 0,57. Pozorna Vd wenetoklaksu wynosi 256–321 l. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. t1/2 wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 26 h. Lek wykazuje minimalną kumulację. Po podaniu p.o. ponad 99,9% dawki jest wydalane z kałem, a <0,1% dawki z moczem w ciągu 9 dni. Wenetoklaks w postaci niezmienionej wydalony z kałem stanowi ok. 20,8% dawki. Farmakokinetyka leku nie ulega zmianie w czasie.
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej
Leczenie skojarzone z obinutuzumabem przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) u wcześniej nieleczonych dorosłych.
Leczenie skojarzone z rytuksymabem przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) u dorosłych, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii.
Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej u dorosłych z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53, u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się, lub u dorosłych bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53, u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie zwiększania dawki, równoległe stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego. Podczas leczenia należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli oraz ich przetworów.
Zespół rozpadu guza (TLS)
U chorych z dużą masą guza, którzy wcześniej byli leczeni z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej, podczas stosowania wenetoklaksu może wystąpić zespół rozpadu guza (TLS). Lek może powodować szybką redukcję masy guza i dlatego istnieje ryzyko wystąpienia TLS w początkowej fazie zwiększania dawki. Wymagające natychmiastowego postępowania zmiany stężeń elektrolitów związane z TLS, mogą wystąpić już 6–8 h po podaniu 1. dawki leku, a także po każdym jej zwiększeniu. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia TLS są: duży rozmiar guza i zaburzenia czynności nerek. Aby zapobiegać wystąpieniu TLS należy ocenić indywidualne ryzyko pacjenta i zastosować działania profilaktyczne (np. zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu, stosowanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego krwi), a także kontrolować stężenie elektrolitów we krwi. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć przerwanie leczenia i w przypadku progresji ryzyka zastosować odpowiednie postępowanie (nawadnianie dożylne, częstsze badania kontrolne, hospitalizacja). Szczegółowe informacje - patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Inhibitory CYP3A4, inhibitory P-gp, inhibitory BCRP
Równoległe stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS na początku leczenia i w fazie zwiększania dawki. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w tym okresie leczenia jest przeciwwskazane. Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. Należy zachować ostrożność.
Neutropenia
W czasie badań u chorych leczonych wenetoklaksem w monoterapii albo w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, występowała neutropenia stopnia 3. lub 4. Należy kontrolować morfologię krwi przez cały czas podawania wenetoklaksu. Zaleca się czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku u osób z ciężką neutropenią.
Zakażenia
Podczas leczenia zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie (w tym leki przeciwdrobnoustrojowe). W zależności od nasilenia objawów należy czasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę wenetoklaksu.
Szczepienia
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania żywych atenuowanych szczepionek podczas leczenia wenetoklaksem i po jego zakończeniu. Żywych szczepionek nie należy podawać podczas leczenia oraz po jego zakończeniu do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy.
Induktory CYP3A
Równoległe stosowanie induktorów CYP3A4 może doprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wenetoklaks i do zmniejszenia jego skuteczności. Należy unikać stosowania wenetoklaksu równolegle z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
Wenetoklaks jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A.
Inhibitory CYP3A
Podczas równoległego stosowania wenetoklaksu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A, P-gp i BCRP) w dawce 400 mg 1 ×/d przez 7 dni, u 11 wcześniej leczonych chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną nastąpiło 2,3-krotne zwiększenie cmax wenetoklaksu oraz 6,4-krotne zwiększenie jego AUC. Podczas równoległego stosowania wenetoklaksu i rytonawiru (silnego inhibitora CYP3A i P-gp) w dawce 50 mg 1 ×/d przez 14 dni, u 6 zdrowych uczestników badania, nastąpiło 2,4-krotne zwiększenie cmax wenetoklaksu oraz 7,9-krotne zwiększenie jego AUC. Przewiduje się, że podawanie wenetoklaksu w skojarzeniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększy AUC wenetoklaksu średnio 5,8–7,8-krotnie. Na początku leczenia i w fazie zwiększania dawki, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia TLS, stosowanie wenetoklaksu równolegle z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, rytonawir) jest przeciwwskazane. W tym okresie należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. z cyprofloksacyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil). Jeśli stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A jest konieczne, należy o co najmniej 50% zmniejszyć dawkę początkową wenetoklaksu i kolejne jego dawki w fazie zwiększania dawki. Należy obserwować chorych pod kątem występowania objawów TLS. U osób, które zakończyły fazę zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę leku, należy ją zmniejszyć o 50%, jeśli równolegle stosowany jest umiarkowany inhibitor CYP3A i o 75%, w przypadku silnego inhibitora CYP3A. Stosowanie wenetoklaksu w dawce, która była podawana przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2–3 dni po jego odstawieniu. Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A.
Inhibitory P-gp i/lub BCRP
Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny (inhibitora P-gp) równolegle z wenetoklaksem 11 zdrowym osobom, nastąpiło zwiększenie cmax wenetoklaksu o 106% oraz zwiększenie jego AUC o 78%. Należy unikać równoległego podawania inhibitorów P-gp i/lub BCRP na początku leczenia i w fazie zwiększania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i/lub BCRP, należy dokładnie obserwować chorych pod kątem objawów toksyczności tego leku.
Induktory CYP3A
Podczas równoległego stosowania wenetoklaksu i ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) w dawce 600 mg 1 ×/d przez 13 dni u 10 zdrowych osób nastąpiło zmniejszenie cmax wenetoklaksu o 42% oraz zmniejszenie jego AUC o 71%. Należy unikać równoległego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
Azytromycyna
Podczas równoległego stosowania wenetoklaksu i azytromycyny (silny induktor CYP3A) w dawce 500 mg w 1. dniu, a następnie 250 mg 1 ×/d przez 4 kolejne dni u 12 zdrowych osób, nastąpiło zmniejszenie cmax wenetoklaksu o 25% oraz zmniejszenie jego AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny równolegle z wenetoklaksem nie ma konieczności dostosowania dawki.
Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych stwierdzono, że leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na dostępność biologiczną wenetoklaksu.
Leki wiążące kwasy żółciowe
Leki wiążące kwasy żółciowe mogą zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Należy unikać ich równoległego stosowania. Wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 h od zastosowania leku wiążącego kwasy żółciowe.
Warfaryna
Po podaniu wenetoklaksu w pojedynczej dawce 400 mg z warfaryną w dawce 5 mg 3 zdrowym osobom nastąpiło zwiększenie cmax i AUC R-warfaryny i S-warfaryny o 18–28%. W przypadku stosowania wenetoklaksu równolegle z warfaryną należy kontrolować wartość INR.
Substraty P-gp, BCRP, OATP1B1
In vitro wenetoklaks jest inhibitorem P-gp, BCRP i OATP1B1. Po podaniu wenetoklaksu w pojedynczej dawce 100 mg i digoksyny (substratu P-gp) w dawce 0,5 mg nastąpiło zwiększenie cmax digoksyny o 35% oraz zwiększenie jej AUC o 9%. Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu i substratów P-gp lub BCRP o małym indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, ewerolimus, sirolimus)[BR1] . Jeśli konieczne jest równoległe stosowanie p.o. substratów P-gp lub BCRP, np. eteksylanu dabigatranu, należy zachować możliwie największy odstęp pomiędzy podaniem tych leków i wenetoklaksu. W czasie równoległego stosowania statyn (substraty OATP) należy obserwować chorego w kierunku wystąpienia ich działań niepożądanych.
Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipokalcemia, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, uczucie zmęczenia.
Często: posocznica, zakażenie dróg moczowych, gorączka neutropeniczna, zespół rozpadu guza, hiperurykemia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.
Ciężkie działania niepożądane (stopnia ≥3) obejmowały: bardzo często - neutropenię i niedokrwistość; często - posocznicę, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, gorączkę neutropeniczną, limfopenię, zespół rozpadu guza, hiperkaliemię, hiperfosfatemię, hipokalcemię, biegunkę, wymioty, nudności, uczucie zmęczenia; niezbyt często - hiperurykemię, zaparcia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.
Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania należy obserwować chorych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W fazie zwiększania dawki należy przerwać leczenie i obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów TLS (gorączka, dreszcze, nudności, wymioty, splątanie, duszność, drgawki, nieregularny rytm pracy serca, ciemny lub mętny mocz, nietypowe zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, ból i powiększenie obwodu brzucha) oraz innych działań toksycznych. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji wenetoklaksu oraz duży stopień jego wiązania z białkami, nie należy oczekiwać możliwości usunięcia wenetoklaksu z organizmu za pomocą dializy.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 30 dni po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy wenetoklaks wpływa na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę mechaniczną.
Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionych piersią niemowląt. Podczas stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.
P.o., o tej samej porze, w czasie posiłku; tabl. przyjmować w całości.
Początkowo 20 mg 1 ×/d przez 7 dni, następnie dawkę należy zwiększać co 7 dni, podając 1 ×/d kolejno dawki: 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg; dawka podtrzymująca wynosi 400 mg 1 ×/d. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.
Leczenie skojarzone z rytuksymabem
W przypadku leczenia skojarzonego z rytuksymabem, podawanie rytuksymabu należy rozpocząć po zakończeniu 5-tyg. okresu zwiększania dawki; wenetoklaks należy stosować przez 24 mies., licząc od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu.
Leczenie skojarzone z obinutuzumabem
W przypadku leczenia skojarzonego z obinutuzumabem, wenetoklaks stosuje się się przez 12 28-dniowych cykli: początkowo 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli w monoterapii.
Obinutuzumab:
1. dzień pierwszego[BR1] cyklu: 100 mg, następnie: 900 mg w 1. albo 2. dniu, 1000 mg w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, łącznie przez 6 cykli.
Wenetoklaks:
Faza zwiększania dawki: od 22. dnia pierwszego cyklu stosowania obinutuzumabu 20 mg 1 ×/d przez 7 dni, następnie dawkę należy zwiększać co 7 dni, podając 1 ×/d kolejno dawki: 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg.
Dawka podtrzymująca wynosi 400 mg 1 ×/d i należy kontynuować jej podawanie od 1. dnia trzeciego cyklu do 28. dnia dwunastego cyklu włącznie.
Zespół rozpadu guza
Leczenie wenetoklaksem może prowadzić do szybkiego zmniejszenia masy guza. Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) w początkowej, trwającej 5 tyg., fazie zwiększania dawki. Wymagające natychmiastowego postępowania zmiany stężeń elektrolitów związane z TLS, mogą wystąpić już 6–8 h po podaniu pierwszej dawki leku, a także po każdym zwiększeniu dawki. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia TLS są: duży rozmiar guza (np. węzeł chłonny o średnicy ≥5 cm lub zwiększona bezwzględna liczba limfocytów ALC ≥25×109/l) i zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza w czasie leczenia.
Przed rozpoczęciem podawania leku u wszystkich chorych należy dokonać oceny masy guza (np. za pomocą tomografii komputerowej).
Należy wykonać badania parametrów biochemicznych krwi (stężenie potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i wyrównać ewentualne nieprawidłowości. Badania te należy powtarzać przed każdym kolejnym zwiększaniem dawki. Aby zapobiegać wystąpieniu TLS należy ocenić indywidualne ryzyko pacjenta i zastosować działania profilaktyczne. U osób z ryzykiem wystąpienia TLS, badania biochemiczne krwi należy wykonać po 6–8 h oraz po 24 h od podania pierwszej dawki leku. Należy wyrównać ewentualne zaburzenia elektrolitowe. Nie należy podawać kolejnej dawki wenetoklaksu do czasu oceny wyników badań biochemicznych krwi po 24 h. Ten sam schemat monitorowania należy zastosować, gdy rozpoczyna się podawanie dawki 50 mg, a następnie u chorych, u których nadal występuje ryzyko po każdym kolejnym zwiększaniu dawki.
W celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia organizmu chory powinien przyjmować 1,5–2 l wody /d, poczynając od 2 dni przed planowanym rozpoczęciem podawania leku, w dniach przyjmowania dawki inicjującej i po każdym kolejnym zwiększeniu dawki. Jeśli chory nie jest w stanie uzupełnić odpowiedniej ilości płynów p.o. należy je podawać i.v.
Leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego we krwi należy zacząć podawać 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia i rozważyć kontynuowanie ich stosowania do zakończenia fazy zwiększania dawki. Dotyczy to szczególnie osób z wysokim stężeniem kwasu moczowego lub ryzykiem wystąpienia TLS.
U niektórych chorych, szczególnie tych z wysokim ryzykiem wystąpienia TLS, konieczne może być podanie 1. dawki w warunkach szpitalnych, aby zapewnić intensywną profilaktykę i monitorowanie w ciągu pierwszych 24 h. Po powtórnej ocenie ryzyka należy rozważyć hospitalizację podczas kolejnego zwiększania dawki.
Jeśli u chorego wystąpią zmiany w stężeniach badanych parametrów biochemicznych krwi wskazujące na TLS, kolejnego dnia nie należy podawać wenetoklaksu. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24–48 h od podania ostatniej dawki, można wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy kliniczne TLS lub zmiany w badaniach biochemicznych krwi utrzymują się dłużej niż 48 h, po ich ustąpieniu należy wznowić leczenie stosując zmniejszoną dawkę i zachować profilaktyczne środki ostrożności, aby uniknąć ponownego wystąpienia TLS. Szczegółowe informacje - patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Inhibitory CYP3A
Na początku leczenia i w fazie zwiększania dawki, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia TLS, stosowanie wenetoklaksu równolegle z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane. W tym okresie należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A jest konieczne, należy o co najmniej 50% zmniejszyć dawkę początkową wenetoklaksu i kolejne jego dawki w fazie zwiększania dawki. Należy obserwować chorych pod kątem występowania objawów TLS. U osób, które zakończyły fazę zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę leku, należy ją zmniejszyć o 50%, jeśli równolegle stosowany jest umiarkowany inhibitor CYP3A i o 75%, w przypadku silnego inhibitora CYP3A. Stosowanie wenetoklaksu w dawce, która była podawana przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2–3 dni po jego odstawieniu.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów po 65. rż.
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min i <90 ml/min). U osób z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i kontrola w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie zwiększania dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów dializowanych, ani nie ustalono dawki zalecanej u tych pacjentów.
Osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby pod kątem wystąpienia objawów toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie zwiększania dawki. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50%.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży do 18. rż.
Wenetoklaks nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W niektórych przypadkach może wystąpić uczucie zmęczenia i należy to uwzględnić oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
