Enkorafenib (opis profesjonalny)

Działanie - Enkorafenib

Mechanizm działania
Silny i wysoce wybiórczy, drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz RAF, w tym kinazy BRAF. t_1/2 dysocjacji enkorafenibu wynosi >30 h i zapewnia długotrwałe zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib hamuje przekazywanie sygnałów szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E. D i K). Enkorafenib w szczególności hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D i K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Enkorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego.
Enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Dodatkowo stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zapobiegało rozwojowi oporności w przeszczepach heterogenicznych ludzkiego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vivo.
Jeden z głównych mechanizmów oporności raka jelita grubego z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały np., że cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. wchłania się szybko, w co najmniej 86%; mediana t_max wynosi 1,5–2 h. Wysokokaloryczny posiłek o dużej zawartości tłuszczu zmniejsza c_max leku o 36%, natomiast nie wpływa na AUC. Farmakokinetyka leku jest w przybliżeniu liniowa, zarówno po podaniu dawki pojedynczej jak i po podaniu wielokrotnym. Stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu 15 dni. Enkorafenib wiąże się z białkami osocza w 86,1%. Głównym szlakiem eliminacji leku jest jego metabolizm. Enkorafenib ulega głównie N-dealkilacji, a także hydroksylacji, hydrolizie karbaminianu, pośredniej glukuronidacji i tworzeniu koniugatów z glukozą. Enkorafenib ulega wydaleniu w równym stopniu z kałem i moczem. 1,8% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem. Mediana końcowego t_1/2 wynosi 6,32 h. Enkorafenib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6. Enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Enkorafenib indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4 w ludzkich pierwotnych hepatocytach. Enkorafenib jest substratem glikoproteiny P. Dane sugerują, że transportery wychwytu wątrobowego (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i OATPB1) nie uczestniczą w dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. In vitro enkorafenib hamuje aktywność transportera wychwytu wątrobowego OCT1, ale prawdopodobieństwo, aby był on skutecznym inhibitorem w warunkach klinicznych jest niewielkie. In vitro stwierdzono możliwość hamowania przez enkorafenib w stężeniu klinicznie istotnym transporterów wychwytu nerkowego OCT2, OAT1 i OAT3 oraz transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo enkorafenib w stężeniu klinicznie istotnym może hamować glikoproteinę P w jelitach i BCRP.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na enkorafenib jest o 25% większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby; ekspozycja na enkorafenib w postaci niezwiązanej jest większa o 55%. Nie badano farmakokinetyki leku u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak przypuszcza się, że zwiększenie ekspozycji na lek w tych grupach chorych będzie większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Enkorafenib

Czerniak skóry
Leczenie skojarzone z binimetynibem dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600.

Rak jelita grubego
Leczenie skojarzone z cetuksymabem dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe.

Przeciwwskazania stosowania - Enkorafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Sok grejpfrutowy
Nie przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (inhibitor CYP3A4).

Potwierdzenie występowania mutacji
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K lub rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E. Nie należy stosować leku u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry lub rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego.

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF
Dane dotyczące stosowania enkorafenibu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF są ograniczone; dane te wykazują, że u tych osób skuteczność skojarzonego leczenia enkorafenibu z binimetynibem może być mniejsza.

Przerzuty do mózgu
Dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu są ograniczone.

Niewydolność lewej komory serca
Podczas leczenia może dojść do zmniejszenia LVEF. Zaleca się ocenianie LVEF przed rozpoczęciem leczenia, 1 mies. po jego rozpoczęciu oraz co ok. 3 mies. lub częściej w jego trakcie, w zależności od wskazań klinicznych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania leku w przypadku początkowej wartości LVEF <50% poniżej dolnej granicy normy; w tej grupie chorych lek stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory serca, objawów toksyczności 3. lub. 4. stopnia lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10%, lek należy odstawić i oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy.
Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących serca, które są związane głównie z podawaniem binimetynibu – patrz: opis i zarejestrowane materiały binimetynibu.

Krwawienie
Podczas leczenia istnieje ryzyko wystąpienia krwawienia. Ryzyko krwawienia zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych, w tym leków przeciwpłytkowych. W przypadku wystąpienia krwawienia, w zależności od jego nasilenia, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu lub je zakończyć.

Toksyczne działanie na narząd wzroku
Podczas każdej wizyty należy oceniać stan pacjenta pod kątem nowych objawów dotyczących narządu wzroku lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia m.in. pogorszenia widzenia centralnego, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.
W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego, w zależności od nasilenia objawów, należy zmniejszyć dawkę, wstrzymać lub zakończyć leczenie enkorafenibem.
Postępowanie w przypadku rozpoznania odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) lub niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO) – patrz: opis i zarejestrowane materiały binimetynibu.

Wydłużenie odstępu QT
U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy (w tym magnezu i potasu) oraz monitorowanie stanu pacjenta po kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie.
Zaleca się wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia, 1 mies. po jego rozpoczęciu oraz co ok. 3 mies. lub częściej w jego trakcie, w zależności od wskazań klinicznych.
W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc należy zmniejszyć dawkę, wstrzymać lub zakończyć leczenie enkorafenibem, przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy oraz monitorowaniu stanu pacjenta po kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT.

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe
Podczas leczenia inhibitorami BRAF obserwowano występowanie nowych pierwotnych nowotworów złośliwych, w tym zlokalizowanych na skórze.
U osób leczonych binimetynibem z enkorafenibem opisywano przypadki występowania raka kolczystokomórkowego skóry – cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Należy wykonywać badania dermatologiczne przed rozpoczęciem leczenia, co 2 mies. w jego trakcie oraz do 6 mies. po jego zakończeniu. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania pojawienia się nowych zmian skórnych. W przypadku pojawienia się podejrzanej zmiany skórnej należy ją leczyć chirurgicznie, a leczenie skojarzone kontynuować bez modyfikacji dawkowania.

U osób leczonych enkorafenibem może występować zwiększone ryzyko nowotworów o lokalizacji innej niż skóra, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego binimetynibem z enkorafenibem, w jego trakcie oraz po jego zakończeniu, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej i jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej, badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi. Należy rozważyć zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego u pacjentów z rakiem związanym z mutacją RAS występującym obecnie lub w przeszłości.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania laboratoryjne wątroby, a następnie powtarzać je co najmniej 1 raz w miesiącu przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.
W przypadku nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby należy zmniejszyć dawkę, wstrzymać lub zakończyć leczenie enkorafenibem.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się podawania leku u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg 1 ×/d należy podawać z zachowaniem ostrożności.
U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się uważniejsze monitorowanie działań niepożądanych enkorafenibu, obejmujące wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG.

Zaburzenia czynności nerek
Brak danych dotyczących stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Należy monitorować stężenie kreatyniny w zależności od wskazań klinicznych. Zapewnić odpowiednią podaż płynów.
W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie.

Inhibitory CYP3A
Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, a gdy nie da się tego uniknąć, uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Interakcje - Enkorafenib

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki enkorafenibu z umiarkowanym (diltiazem) lub silnym (pozakonazol) inhibitorem CYP3A4 zwiększało AUC enkorafenibu odpowiednio 2- i 3-krotnie oraz zwiększało c_max enkorafenibu odpowiednio o 44,6% i 68,3%.Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol), a gdy nie da się tego uniknąć, uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amiodaron, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib) i uważnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Sok grejpfrutowy
Nie przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (inhibitor CYP3A4).

Induktory CYP3A4
Nie badano interakcji enkorafenibu z induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib i osłabienie jego działania. Należy rozważyć stosowanie leków, które nie są induktorami CYP3A4 lub które indukują ten enzym w niewielkim stopniu.

Leki zmieniające pH soku żołądkowego
Badanie interakcji wykazało, że lek zmieniający pH soku żołądkowego (rabeprazol) nie wpływa na ekspozycję na enkorafenib.

Cetuksymab
Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem.

Substraty izoenzymów cytochromu P-450
Enkorafenib jest zarówno inhibitorem jak i induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do nasilenia działań toksycznych lub utraty skuteczności tych leków. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie substraty CYP3A4.
Symulacje jednoczesnego podawania enkorafenibu w dawce 450 mg z substratami CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wskazały, że nie ma ryzyka wystąpienia klinicznie istotnych interakcji.

Substraty UGT1A1, w tym binimetynib
Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję na te leki; zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami UGT1A1.
Mimo, że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jego jednoczesnego stosowania z enkorafenibem.

Substraty transporterów
Enkorafenib może potencjalnie hamować aktywność wielu transporterów. Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (takie jak atorwastatyna, bozentan) lub substraty BCRP (takie jak metotreksat, rozuwastatyna) lub substraty glikoproteiny P (np. pozakonazol) może być zwiększona, i z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków z enkorafenibem.

Działania niepożądane - Enkorafenib

Niektóre działania niepożądane podane poniżej występują z różną częstością, gdyż podano łącznie dane dotyczące stosowania enkorafenibu w monoterapii, w skojarzeniu z binimetynibem oraz w skojarzeniu z cetuksymabem.

Bardzo często: brodawczak skóry, znamię melanocytowe, niedokrwistość, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, ból głowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia odczuwania smaku, zawroty głowy, pogorszenie widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, krwawienie, nadciśnienie, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, bóle brzucha, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, rumień, nadmierna pigmentacja skóry, trądzikowe zapalenie skóry, bóle stawów, mięśni, kończyn i/lub pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, zaburzenia ze strony mięśni, miopatia, uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktywności GGT, aminotransferaz i/lub kinazy kreatynowej we krwi.

Często: rak kolczystokomórkowy skóry, nowe pierwotne ognisko czerniaka, rak podstawnokomórkowy, nadwrażliwość, w tym nadwrażliwość na światło, niedowład mięśni twarzy, zaburzenia odczuwania smaku, zawroty głowy, zapalenie błony naczyniowej oka, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zapalenie jelita grubego, trądzikowe zapalenie skóry, łuszczenie skóry, rumień, zapalenie tkanki podskórnej, nadmierna pigmentacja skóry, hiperkeratoza, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie stawów, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności aminotransferaz, lipazy, amylazy, fosfatazy zasadowej i/lub kreatyniny we krwi.

Niezbyt często: rak podstawnokomórkowy, niedowład mięśni twarzy, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, łuszczenie skóry, rabdomioliza, zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie enkorafenibu, monitorować czynność nerek oraz stan pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe i/lub wspomagające.

Ciąża i laktacja - Enkorafenib

Brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży. W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania enkorafenibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej 1 mies. po jego zakończeniu. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa).

Nie wiadomo czy enkorafenib oraz jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Brak jest danych dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

Dawkowanie - Enkorafenib

Dorośli. Podawać p.o., niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości.

Czerniak skóry: 450 mg 1 ×/d w skojarzeniu z binimetynibem.

Rak jelita grubego: 300 mg 1 ×/d w skojarzeniu z cetuksymabem.

Leczenie kontynuować do czasu zaniku korzyści lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Objawy toksyczności – postępowanie
Wystąpienie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania leku lub zakończenia leczenia.

Modyfikacja dawkowania w przypadku leczenia czerniaka. Poziomy dawkowania: 1. zmniejszenie dawki – 300 mg 1 ×/d, 2. zmniejszenie dawki – 200 mg 1 ×/d, 3. zmniejszenie dawki – dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg 1 ×/d są ograniczone; leczenie enkorafenibem należy zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 1 ×/d.

Ze względu na nietolerancję, nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg 1 ×/d w monoterapii. W przypadku wstrzymania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg 1 ×/d. Jeżeli leczenie binimetynibem zostanie zakończone, leczenie enkorafenibem należy przerwać. W przypadku wstrzymania podawania enkorafenibu, należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również zakończyć leczenie binimetynibem.

Modyfikacja leczenia w przypadku raka jelita grubego. Poziomy dawkowania: 1. zmniejszenie dawki – 225 mg 1 ×/d, 2. zmniejszenie dawki – 150 mg 1 ×/d.

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe zlokalizowane na skórze
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania enkorafenibu.

Nowe pierwotne nowotwory o lokalizacji innej niż skóra, z obecnością mutacji RAS
Należy rozważyć zakończenie leczenia enkorafenibem.

Reakcje skórne
W przypadku objawów toksyczności stopnia 2. należy kontynuować leczenie. W razie nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tyg., stosowanie leku należy wstrzymać do zmniejszenia nasilenia objawów ≤1. stopnia, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
W przypadku objawów toksyczności stopnia 3. należy wstrzymać podawanie leku do zmniejszenia nasilenia objawów ≤1. stopnia, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub dawce zmniejszonej, gdy objawy toksyczności stopnia 3. wystąpiły ponownie.
Objawy stopnia 4.: leczenie enkorafenibem należy zakończyć.

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
W przypadku objawów toksyczności stopnia 2. należy kontynuować podawanie enkorafenibu i włączyć leczenie wspomagające, np. leki działające miejscowo. W przypadku braku poprawy po 2 tyg., stosowanie leku należy wstrzymać do zmniejszenia nasilenia objawów ≤1. stopnia, a następnie wznowić leczenie w takiej samej lub zmniejszonej dawce.
W przypadku objawów toksyczności stopnia 3. należy wstrzymać podawanie leku i zastosować leczenie wspomagające, np. leki działające miejscowo (stan pacjenta oceniać co 1 tydz.), do zmniejszenia nasilenia objawów ≤1. stopnia, a następnie wznowić leczenie w takiej samej lub zmniejszonej dawce.

Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, niereagującego na określoną terapię okulistyczną lub zapalenia 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tyg. Jeżeli objawy 1. stopnia ulegną poprawie do stopnia 0., należy wznowić leczenie w takiej samej dawce. Jeżeli objawy stopnia 2. lub 3. ulegną poprawie do stopnia 0. lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tyg. należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i zakończyć leczenie enkorafenibem.
W przypadku objawów toksyczności stopnia 4. należy wykonać kontrolne badanie okulistyczne i zakończyć leczenie enkorafenibem.

Wydłużenie odstępu QTc
W przypadku, gdy QTcF >500 ms i nastąpi zwiększenie o ≤60 ms w stosunku do wartości przez leczeniem, należy wstrzymać podawanie leku do zmniejszenia wartości QTcF ≤500 ms, następnie wznowić leczenie w mniejszej dawce. Leczenie należy zakończyć, gdy takie działanie niepożądane wystąpi >1 raz.
W przypadku, gdy QTcF >500 ms i nastąpi zwiększenie o >60 ms w stosunku do wartości przez leczeniem, leczenie należy zakończyć.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
W przypadku objawów toksyczności stopnia 2. należy kontynuować leczenie. W przypadku braku poprawy po 4 tyg. należy wstrzymać podawanie leku, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się do ≤1. stopnia lub nie powróci do wartości wyjściowych.
Wystąpienie objawów stopnia 3. po raz pierwszy: należy wstrzymać podawanie leku; jeżeli w ciągu 4 tyg. nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do ≤1. stopnia lub do wartości wyjściowych, należy wznowić podawanie leku w mniejszej dawce, natomiast w przypadku braku poprawy leczenie należy zakończyć.
Wystąpienie objawów stopnia 4. po raz pierwszy: leczenie należy zakończyć albo wstrzymać podawanie leku; jeżeli w ciągu 4 tyg. nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do ≤1. stopnia lub do wartości wyjściowych, należy wznowić podawanie leku w mniejszej dawce, natomiast w przypadku braku poprawy leczenie należy zakończyć.
Ponowne wystąpienie objawów stopnia 3.: należy rozważyć zakończenie leczenia enkorafenibem.
Ponowne wystąpienie objawów stopnia 4.: leczenie należy zakończyć.

Inne działania niepożądane (w tym krwawienie)
Ponowne wystąpienie działań niepożądanych stopnia 2., nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. lub wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. po raz pierwszy: należy wstrzymać podawanie leku; jeżeli w ciągu 4 tyg. nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do ≤1. stopnia lub do wartości wyjściowych, należy wznowić podawanie leku w mniejszej dawce, natomiast w przypadku braku poprawy leczenie należy zakończyć.
Wystąpienie działań niepożądanych stopnia 4. po raz pierwszy: należy zakończyć leczenie albo wstrzymać podawanie leku; jeżeli w ciągu 4 tyg. nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do ≤1. stopnia lub do wartości wyjściowych, należy wznowić podawanie leku w mniejszej dawce, natomiast w przypadku braku poprawy leczenie należy zakończyć.
Ponowne wystąpienie działań niepożądanych stopnia 3.: należy rozważyć zakończenie leczenia.
Ponowne wystąpienie działań niepożądanych stopnia 4.: leczenie należy zakończyć.

Nasilenie objawów toksyczności podano wg klasyfikacji NCI CTCAE; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta

Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób po 65. rż. lub z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym i umiarkowanym. Zachować ostrożność w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby lub ciężkich zaburzeń czynności nerek. Brak zaleceń dotyczących dawkowania u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Enkorafenib

Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn.
Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające enkorafenib