Eliglustat (opis profesjonalny)

Działanie - Eliglustat

Mechanizm działania
Eliglustat jest silnym i swoistym inhibitorem syntazy glukozyloceramidu (GL-1) - substancji zawartej w makrofagach. W przypadku niedoboru β-glukozydazy, enzymu rozkładającego GL-1, dochodzi do jego gromadzenia się w lizosomach makrofagów. W efekcie komórki te powiększają się i przestają prawidłowo funkcjonować. Gromadzą się dużej ilości w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym. Eliglustat działa na zasadzie SRT (ang. substrate reduction therapy) - terapii redukcji substratu. Celem SRT jest ograniczenie tempa syntezy glukozyloceramidu w celu dopasowania do zaburzonego tempa jego rozkładu u osób z chorobą Gauchera typu 1. Ogranicza to gromadzenie się glukozyloceramidu, co prowadzi co złagodzenia objawów klinicznych.

Farmakokinetyka
Średni t_max wynosi 1,5–6 h. Po podaniu p.o. dostępność biologiczna jest niska (<5%) z powodu znacznego efektu pierwszego przejścia. Eliglustat jest substratem nośnika błonowego P (P-gp). Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na jego farmakokinetykę. Lek w stopniu umiarkowanym (76–83%) wiąże się z białkami osocza i jest głównie dystrybuowany z osoczem. Po podaniu i.v. V_d wynosi 816 l, co oznacza znaczną dystrybucję do tkanek. Lek jest szybko metabolizowany, głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Podstawowe szlaki metaboliczne obejmują sekwencyjne utlenienie grupy funkcyjnej oktanoilowej, a następnie utlenienie grupy funkcyjnej 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanowej lub połączenie obu szlaków, skutkując powstaniem wielu metabolitów. Po podaniu p.o. większość przyjętej dawki jest wydalana z kałem (51,4%) i moczem (41,8%) głównie w postaci metabolitów. Po podaniu i.v. klirens całkowity wynosi 86 l/h. Po wielokrotnym podaniu p.o. w dawce 84 mg 2 ×/d, t _1/2 eliglustatu wynosi ok. 4–7 h u osób, u których nie występuje słaby metabolizm i 9 h u chorych o słabym metabolizmie z udziałem CYP2D6.

Wskazania do stosowania - Eliglustat

Choroba Gauchera
Długotrwałe leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu I ze słabym, umiarkowanym lub szybkim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Przeciwwskazania stosowania - Eliglustat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Szybkość metabolizmu z udziałem CYP2D6
Przed rozpoczęciem leczenia należy określić genotyp izoenzymu CYP2D6 pacjenta w celu ustalenia jego aktywności metabolicznej.
Nie stosować u osób z umiarkowanym lub szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 równolegle z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz u osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących silny inhibitor CYP3A.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby oraz u osób z szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby.
Stosowanie leku jest przeciwwskazane u osób o średnim lub szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6, przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 równolegle z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A, a także u osób o słabym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 stosujących silny inhibitor CYP3A. Szczegółowe informacje - patrz zarejestrowane materiały producenta.

Silne induktory CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania leku z silnymi induktorami CYP3A ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności jego działania.

Choroby serca
Nie badano stosowania eliglustatu u osób z chorobami serca w wywiadzie. Ponieważ lek może powodować wydłużenie odstępu QT, należy unikać jego stosowania u osób z chorobami serca (niewydolność serca, niedawno przebyty ostry zawał serca, bradykardia, blok serca, komorowe zaburzenia rytmu serca), zespołem długiego QT, a także równolegle z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).

Zaburzenia czynności wątroby
Istnieją ograniczone dane dotyczące osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; nie zaleca się stosowania leku w tej grupie. Brak danych dotyczących osób o średnim lub słabym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i zaburzeniami czynności wątroby; nie zaleca się stosowania leku w tej grupie.
U osób szybko metabolizujących przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, stosujących słaby inhibitor CYP2D6 albo silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podanie eliglustatu w dawce 84 mg 1 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania leku u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, a także u osób o średnim i słabym metabolizmie z udziałem CYP2D6 i z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim.

Kontrola przebiegu leczenia
U osób wcześniej nieleczonych, u których zmniejszenie objętości śledziony po 9 miesiącach leczenia jest niezadowalające (do 20 %) należy rozważyć zastosowanie innej metody leczenia.U osób z ustabilizowana chorobą, uprzednio leczonych enzymatyczną terapią zastępczą, należy monitorować postęp choroby; jeśli odpowiedź na leczenie jest niepełna, należy rozważyć powrót do wcześniejszej metody leczenia lub zastosowanie innych metod.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy leku nie powinny stosować osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Eliglustat

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u osób o średnim lub szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6, przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 równolegle z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz u osób o słabym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących równolegle silny inhibitor CYP3A, ze względu na znaczne zwiększenie stężenia eliglustatu.

Inhibitory CYP2D6 - szybki i średni metabolizm
U osób z szybkim i średnim metabolizmem z udziałem CYP2D6 równolegle stosujących silny inhibitor CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, bupropion) należy rozważyć podawanie leku w dawce 84 mg 1 ×/d. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 (np. duloksetyny, terbinafiny, moklobemidu, mirabegronu, cynakalcetu, dronedaronu) w tej grupie pacjentów.

Inhibitory CYP3A - szybki i średni metabolizm
U osób z szybkim i średnim metabolizmem z udziałem CYP2D6 równolegle stosujących silny inhibitor CYP3A (np. klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, kobicystat, indynawir, lopinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, tipranawir, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, koniwaptan, boceprewir) lub umiarkowany inhibitor CYP3A4 (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, diltiazem, werapamil, aprepitant, atazanawir, darunawir, fosamprenawir, imatynib, cymetydyna) należy zachować ostrożność.

Inhibitory CYP3A - słaby metabolizm
U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 równolegle stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (np. klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, kobicystat, indynawir, lopinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, tipranawir, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, koniwaptan, boceprewir) jest przeciwwskazane. Równoległe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. erytromycyny, cyprofloksacyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu, aprepitantu, atazanawiru, darunawiru, fosamprenawiru, imatynibu, cymetydyny) w tej grupie pacjentów jest niezalecane.
Należy zachować ostrożność stosując słabe inhibitory CYP3A [np. amlodypina, cylostazol, fluwoksamina, ziele Gorzknika kanadyjskiego (Hydrastis canadenesis), izoniazyd, ranitydyna, ranolazyna] w tej grupie pacjentów.

Inhibitory CYP2D6 stosowane równolegle z inhibitorami CYP3A - szybki i średni metabolizm
U osób z szybkim lub średnim metabolizmem przy udziale CYP2D6 stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 równolegle z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane; należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego.

Silne induktory CYP3A - średni i szybki metabolizm
U osób z szybkim i średnim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6 nie należy równolegle stosować silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny i ziela dziurawca zwyczajnego).

Zaburzenia czynności wątroby
Osoby o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6
Stosowanie leku jest przeciwwskazane u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa i Pugha). Nie zaleca się stosowania leku u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa i Pugha). U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według klasyfikacji Childa i Pugha) modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.
Stosowanie leku jest przeciwwskazane u osób z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
U osób, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, stosujących równolegle słaby inhibitor CYP2D6 albo silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, dawkę należy zmniejszyć do 84 mg 1 ×/d.
Osoby o średnim lub słabym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6
U osób z zaburzeniami czynności wątroby, stosujących równolegle silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)
W przypadku równoległego podawania substratów P-gp (np. digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, prawastatyna) należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków.

Substraty CYP2D6
W przypadku równoległego stosowania substratów izoenzymu CYP2D6 (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – np. nortryptylina, amitryptylina, imipramina dezypramina, pochodne fenotiazyny, dekstrometorfan i atomoksetyna) należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków.

Działania niepożądane - Eliglustat

Po zastosowaniu leku często występowały: bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, kołatanie serca, podrażnienie gardła, niestrawność, ból w nadbrzuszu, biegunka nudności, zaparcia, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, zapalenie żołądka, dysfagia, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcia.

Przedawkowanie
W przypadku ostrego przedawkowania należy uważnie monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Eliglustat

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo czy lek lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy stosowanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Eliglustat

P.o., niezależnie od posiłku lub z posiłkiem; kapsułki należy połykać w całości. Nie należy popijać leku sokiem grejpfrutowym.

Szybkość metabolizmu z udziałem CYP2D6
U chorych z umiarkowanym i szybkim metabolizmem zalecana dawka wynosi 84 mg 2 ×/d, u chorych ze słabym metabolizmem – 84 mg 1 ×/d. Nie stosować u chorych z bardzo szybkim lub nieokreślonym metabolizmem z udziałem CYP2D6.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa i Pugha) stosowanie leku jest przeciwwskazane.
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa i Pugha) stosowanie leku nie jest zalecane.
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa a według klasyfikacji Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka leku wynosi 84 mg 2 ×/d.
U osób o średnim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z zaburzeniami czynności wątroby o dowolnym nasileniu stosowanie leku nie jest zalecane.
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących równolegle silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 stosowanie leku jest przeciwwskazane.
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących równolegle słaby inhibitor CYP2D6 bądź też silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podawanie leku w dawce 84 mg 1 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka eliglustatu wynosi 84 mg 2 ×/d.
U osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i ze schyłkową niewydolnością nerek, stosowanie leku nie jest zalecane.
U osób o średnim lub wolnym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, stosowanie leku nie jest zalecane.

Uwagi dla Eliglustat

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające eliglustat