medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Dakomitynib jest inhibitorem ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu z rodziny HER o aktywności kinaz tyrozynowych (EGFR/HER1, HER2 i HER4), wykazującym aktywność wobec białek będących wynikiem ekspresji zmienionego molekularnie genu EGFR (z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21). Aktywacja receptorów rodziny HER stymuluje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału przez kaskadę kilku dalszych szlaków, które regulują ważne procesy życiowe komórek, w tym szczególnie ważne dla rozwoju nowotworów procesy proliferacji, apoptozy i angiogenezy. Dakomitynib wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER, powodując długotrwałe zahamowanie ich aktywności.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dakomitynibu oceniono w badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, albo przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacjami aktywującymi w genie EGFR. W badaniu wzięła udział populacja 452 pacjentów (o medianie wieku w momencie włączenia do badania 62 lata, z czego 10,8% pacjentów było w wieku ≥75 lat), przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dakomitynib lub grupy otrzymującej gefitynib. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu, przerzutami do opony miękkiej i pajęczynówki bądź ze stanem sprawności ≥2. wg skali ECOG. U pacjentów z grupy otrzymującej dakomitynib wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie niezależnej centralnej oceny radiologicznej, w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej gefitynib. Mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (przy 95% przedziale ufności) wynosiła 14,8 (12,0; 17,4) dla dakomitynibu oraz 8,3 (7,4; 9,2) dla gefitynibu.
Farmakokinetyka
Po podaniu jednorazowym dawki 45 mg p.o., średnia dostępność biologiczna wyniosła 80% (zakres 65–100%) w porównaniu do dostępności biologicznej po podaniu i.v., a cmax zostało osiągnięte 5–6 h od podania p.o. Podczas podawania dawki 45 mg/d stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 14 dni. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dakomitynibu w stopniu istotnym klinicznie. Dakomitynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP, jednak jest mało prawdopodobne, aby te białka transportujące miały wpływ na jego wchłanianie. Ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. W osoczu wiąże się z albuminami i α1-kwaśną glikoproteiną, a w warunkach in vitro oraz ex vivo u zdrowych ochotników ustalono, że frakcja niezwiązana stanowi około 2%. Głównymi szlakami metabolicznymi dakomitynibu są reakcje utleniania i sprzęgania z glutationem. Po jednorazowym podaniu dawki 45 mg [14C]-dakomitynibu p.o., głównym metabolitem stwierdzanym w osoczu był O-demetylodakomitynib, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność farmakologiczną podobną do wykazywanej przez związek macierzysty. O-demetylodakomitynib odpowiadał za 16% radioaktywności stwierdzonej w osoczu ludzkim, a w jego powstawaniu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2D6, a mniejszą izoenzym CYP2C9. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 przekładało się na zmniejszenie ekspozycji na ten metabolit o ok. 90% i zwiększenie ekspozycji na dakomitynib o ok. 37%. W kale, oprócz obecności dakomitynibu, głównymi stwierdzanymi metabolitami były O-demetylodakomitynib, koniugat dakomitynibu z cysteiną oraz metabolit powstały w wyniku monooksygenacji dakomitynibu. W badaniach in vitro wykazano, że CYP2D6 był głównym izoenzymem uczestniczącym w powstawaniu O-demetylodakomitynibu, natomiast CYP3A4 przyczyniał się do powstawania innych, mniej istotnych metabolitów, powstających w reakcji utleniania. t1/2 dakomitynibu w osoczu wynosi 54–80 h. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (79% dawki), przy czym 3% dawki stwierdza się w moczu, gdzie <1% podanej dawki stanowi dakomitynib w postaci niezmienionej. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że wiek, rasa (pochodzenie azjatyckie i nieazjatyckie), płeć i masa ciała pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na przewidywaną ekspozycję na dakomitynib w stanie stacjonarnym. W badaniu, którego celem była ocena farmakokinetyki dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki 30 mg p.o., AUCinf i cmax dakomitynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa i Pugha) były takie same jak u osób z prawidłową czynnością wątroby, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa i Pugha) były zmniejszone odpowiednio o 15% i 20%. W drugim badaniu, po podaniu takiej samej dawki, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) wartość AUCinf było taka sama i wartość cmax była zwiększona o 31% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani nie badano farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów wymagających hemodializ. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę dakomitynibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Dane dotyczące farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) są ograniczone.
Monoterapia jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
Przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem należy oznaczyć status mutacji genu EGFR. Do oceny statusu mutacji genu EGFR należy wybrać właściwie zwalidowaną metodologię, aby uniknąć oznaczeń fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.
Nadwrażliwość na dakomitynib lub którykolwiek składnik preparatu.
Choroby płuc
U pacjentów otrzymujących dakomitynib odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym prowadzące do zgonu. Nie badano pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Wszystkich pacjentów z nagłym wystąpieniem lub niewyjaśnionym zaostrzeniem objawów ze strony płuc (np. duszności, kaszlu, gorączki) należy poddać starannej diagnostyce w celu wykluczenia wymienionych chorób. Do czasu jej zakończenia należy wstrzymać leczenie dakomitynibem. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, należy całkowicie odstawić dakomitynib i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie.
Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego
W trakcie leczenia dakomitynibem bardzo często zgłaszano biegunkę, w tym o ciężkim nasileniu. Biegunka może prowadzić do odwodnienia z towarzyszącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, co przy braku odpowiedniego leczenia może prowadzić do zgonu. Natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki, szczególnie w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia dakomitynibem, należy wdrożyć odpowiednie nawodnienie i podawanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamid), w razie konieczności ich dawkę stopniowo zwiększać do największej zalecanej dawki. Jeśli dojdzie do odwodnienia, pacjent może wymagać podawania płynów i elektrolitów i.v. Postępowanie takie należy kontynuować przez 12 h od oddania przez pacjenta ostatniego luźnego stolca. Może być konieczne przerwanie podawania dakomitynibu i/lub zmniejszenie jego dawki.
Reakcje skórne
U pacjentów leczonych dakomitynibem zgłaszano przypadki wysypki, zmian rumieniowych i złuszczających skóry. W celu zapobiegania suchości skóry należy stosować preparaty nawilżające, a po wystąpieniu wysypki rozpocząć stosowanie antybiotyków miejscowych, emolientów i steroidów do stosowania miejscowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany złuszczające skóry należy rozpocząć stosowanie antybiotyków p.o. i steroidów miejscowo. Jeśli którekolwiek z tych zmian ulegną nasileniu do stopnia ≥2., należy rozważyć dodanie antybiotyków o szerokim spektrum działania podawanych p.o. lub i.v. Może być konieczne przerwanie leczenia dakomitynibem i/lub zmniejszenie jego dawki. Zmiany skórne, takie jak wysypka i zmiany rumieniowe, mogą pojawić się lub już istniejące mogą nasilić się, na obszarach ciała narażonych na działanie promieni słonecznych. Dlatego przed ekspozycją na promienie słoneczne należy podjąć odpowiednie działania profilaktyczne (właściwa odzież, aplikacja kosmetyków z filtrem przeciwsłonecznym) .
Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz
W trakcie leczenia dakomitynibem odnotowano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (w tym zwiększenia aktywności ALT i AST). W przeprowadzonych badaniach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, leczonych dakomitynibem w dawce 45 mg/d, odnotowano też pojedyncze przypadki działania hepatotoksycznego (u 1,6% pacjentów). W całym programie badań klinicznych niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu odnotowano u 1 pacjenta. Zaleca się okresowe oznaczanie parametrów czynnościowych wątroby. U pacjentów, u których w trakcie leczenia nastąpi znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy przerwać stosowanie leku.
Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera laktozę, dlatego osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.
Leki metabolizowane przez CYP2D6
W przeprowadzonym badaniu, jednorazowe podanie 45 mg dakomitynibu p.o. powodowało zwiększenie AUClast oraz cmax dekstrometorfanu, modelowego substratu izoenzymu CYP2D6, o odpowiednio 855% i 874% w porównaniu z podawaniem samego dekstrometorfanu. Dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne leki metabolizowane przez CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego podawania dakomitynibu i tych leków, chyba że jest to konieczne; wówczas należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w ich materiałach od producenta, dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6.
Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność dakomitynibu w wodzie jest większa przy niskim pH. W przeprowadzonym badaniu wykazano, że u osób przyjmujących rabeprazol w dawce 40 mg 1 ×/d przez 7 dni, po podaniu dawki jednorazowej 45 mg dakomitynibu stwierdzono o ok. 51% mniejszą wartość cmax, o ok. 39% mniejszą wartość AUC0–96h oraz o ok. 29% mniejszą wartość AUCinf niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki dakomitynibu osobom nieprzyjmującym rabeprazolu. Na podstawie danych z obserwacji 8 pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy na cmax i AUCinf dakomitynibu. Na podstawie łącznych danych dotyczących pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu antagonistów receptora histaminowego H2 na stężenie dakomitynibu w stanie stacjonarnym tuż przed podaniem jego kolejnej dawki. W czasie leczenia dakomitynibem należy unikać stosowania leków z grupy IPP. Działające miejscowo leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz leki z grupy antagonistów receptora H2 mogą być stosowane, jeśli istnieje taka konieczność; dakomitynib należy wówczas podawać 2 h przed lub ≥10 h po przyjęciu tych leków.
Wpływ dakomitynibu na aktywność enzymów i transporterów leków
W badaniach in vitro dakomitynib i jego metabolit O-demetylodakomitynib w stężeniach istotnych klinicznie mają niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4/5, oraz niski potencjał indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W warunkach in vitro dakomitynib ma również niski potencjał hamowania aktywności glikoproteiny P ogólnoustrojowo, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, transportera kationów organicznych OCT2 i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, a także niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 i UGT2B15. Może on natomiast, w stężeniach istotnych klinicznie, hamować aktywność glikoproteiny P w przewodzie pokarmowym, białka BCRP ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym oraz transportera OCT1.
Działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki zgłoszono u 52,2% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi były: wysypka (32,2%), choroby paznokci (16,5%) i biegunka (7,5%). Działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia leku zgłoszono u 6,7% pacjentów. Najczęstszymi przyczynami były: wysypka (2,4%), śródmiąższowa choroba płuc (2,0%) i biegunka (0,8%).
Bardzo często: zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, zapalenie spojówek, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, wysypka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, szczelinowate pęknięcia skóry, suchość skóry, świąd, choroby paznokci, łysienie, zmęczenie, osłabienie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie masy ciała.
Często: odwodnienie, zaburzenia smaku, zapalenie rogówki, śródmiąższowa choroba płuc, złuszczanie skóry, nadmierne owłosienie.
Przedawkowanie
Po zastosowaniu dawek >45 mg 1 ×/d obserwowano głównie objawy ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz objawy ogólne (np. zmęczenie, złe samopoczucie i zmniejszenie masy ciała). Nie jest znane antidotum. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące czynności życiowe.
Brak danych dotyczących stosowania dakomitynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania można wnioskować, że dakomitynib podawany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dakomitynibu nie należy stosować w czasie ciąży.
Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia dakomitynibem nie zachodziły w ciążę, powinny także stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie terapii i co najmniej przez 17 dni (5-krotność t1/2 leku) po zakończeniu leczenia.
Nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci, należy odradzać kobietom karmienie piersią w trakcie leczenia.
P.o., niezależnie od posiłków, o tej samej porze.
Dorośli
45 mg 1 ×/d, do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Zmniejszanie dawki
W przypadku konieczności zmniejszenia dawki, po 1. zmniejszeniu powinna ona wynosić 30 mg 1 ×/d, a po 2. zmniejszeniu – 15 mg 1 ×/d.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa i Pugha). W przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha) dawkę początkową należy zmniejszyć do 30 mg 1 ×/d, następnie na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia można ją zwiększyć do 45 mg 1 ×/d po ≥4 tyg. leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny <30 ml/min). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów poddawanym hemodializom. Nie jest zatem możliwe określenie zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej dakomitynibu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Modyfikacja dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku działań toksycznych o nasileniu 1. lub 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki, natomiast gdy osiągają nasilenie ≥3. stopnia należy wstrzymać stosowanie leku, aż do złagodzenia objawów do ≤2. stopnia. Następnie należy wznowić stosowanieleku w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, należy wstrzymać podawanie leku na czas diagnostyki, a w przypadku rozpoznania tych chorób lek ten całkowicie odstawić.
W przypadku biegunki o 1. stopniu nasilenia nie ma konieczności modyfikacji dawki. W przypadku biegunki o 2. stopniu nasilenia, jeśli w ciągu 24 h stosowania leków przeciwbiegunkowych i odpowiedniego nawadniania p.o. nie dojdzie do zmniejszenia jej nasilenia do maks. 1. stopnia, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maks. 1. stopnia nasilenia należy wznowić stosowanie leku w takiej samej dawce albo rozważyć jej zmniejszenie o 1 poziom. W przypadku biegunki o ≥3. stopniu nasilenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maks. 1. stopnia należy wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
W przypadku wysypki, zmian rumieniowych lub złuszczających skóry o nasileniu 1. lub 2. stopnia, nie ma konieczności modyfikacji dawki, należy wówczas rozpocząć ich odpowiednie leczenie. W przypadku utrzymywania się wymienionych reakcji skórnych o nasileniu 2. stopnia przez 72 h, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu i rozpocząć ich odpowiednie leczenie. Po zmniejszeniu nasilenia tych reakcji do ≤1. stopnia należy wznowić stosowanie leku w takiej samej dawce albo rozważyć jej zmniejszenie o 1 poziom. W przypadku nasilenia tych reakcji do ≥3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu i rozpocząć ich odpowiednie leczenie. Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Dakomitynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w okresie przyjmowania leku występuje zmęczenie lub działania niepożądane dotyczące narządu wzroku, powinni zachować ostrożność podczas wykonywania tych czynności.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
