Inklisiran

Działanie - Inklisiran

Mechanizm działania
Inklisiran jest dwuniciowym, małym interferującym kwasem rybonukleinowym zmniejszającym stężenie cholesterolu, sprzężonym na nici kodującej z trójantenową N-acetylogalaktozaminą, co ułatwia jego wychwyt przez hepatocyty. W hepatocytach inklisiran wykorzystuje mechanizm interferencji RNA i ukierunkowuje katalityczny rozkład mRNA kodującego konwertazę proproteinową subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9). Takie działanie zwiększa liczbę receptorów dla LDL-C na powierzchni hepatocytów, co nasila wychwyt LDL-C i zmniejsza stężenia LDL-C w krążeniu.

Działanie farmakodynamiczne
Po pojedynczym podaniu dawki 284 mg s.c., zmniejszenie stężenia LDL-C było zauważalne w ciągu 14 dni. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 49–51% było obserwowane po 30–60 dniach od podania dawki. W 180. dniu leczenia stężenie LDL-C było nadal zmniejszone o ok. 53%. Wyniki badań klinicznych ORION wskazują, że inklisiran obniża długotrwale stężenie LDL-C o ok. 50% przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa.

Farmakokinetyka
Po podaniu s.c. dawki pojedynczej AUC inklisiranu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 24–756 mg. Po podaniu dawki 284 mg s.c. t_max wynosi ok. 4 h. Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podaniu s.c. były podobne jak po podaniu pojedynczej dawki. In vitro inklisiran wiąże się z białkami osocza w 87%. Na podstawie danych nieklinicznych wykazano, że inklisiran podlega dużemu wychwytowi do wątroby i charakteryzuje się dużą wybiórczością dla wątroby, będącej narządem docelowym dla zmniejszania stężenia cholesterolu. Jest metabolizowany głównie przez nukleazy do krótszych nieaktywnych nukleotydów o zróżnicowanej długości. Nie jest substratem dla transporterów często stosowanych leków i chociaż nie przeprowadzono badań w warunkach in vitro, nie należy oczekiwać, by był substratem dla enzymów cytochromu P450. t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 9 h; lek nie kumuluje się po wielokrotnym podaniu; 16% dawki jest wydalane z moczem; stężenia leku osiągają niewykrywalne wartości w ciągu 48 h od podania dawki.

Wskazania do stosowania - Inklisiran

Pierwotna hipercholesterolemia lub dyslipidemia mieszana
Pierwotna hipercholesterolemia (heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna i hipercholesterolemia wielogenowa) lub dyslipidemia mieszana, jako uzupełnienie diety (1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną wraz z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów, u których nie można osiągnąć stężenia LDL-C będącego celem terapii w wyniku stosowania maks. tolerowanej dawki statyny lub (2) w monoterapii bądź w skojarzeniu z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów nietolerujących statyn lub u pacjentów, u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Przeciwwskazania stosowania - Inklisiran

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Hemodializa
Nie badano wpływu hemodializy na farmakokinetykę inklisiranu. Ponieważ inklisiran jest wydalany przez nerki, nie należy wykonywać hemodializy co najmniej przez 72 h po podaniu dawki leku.

Interakcje - Inklisiran

Inklisiran nie jest substratem dla transporterów często stosowanych leków i chociaż nie przeprowadzono badań in vitro, nie należy oczekiwać, by był substratem dla enzymów cytochromu P450. Inklisiran nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P450 oraz transporterów często stosowanych leków. Z tego względu nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Statyny
Ograniczone dane wskazują, że nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji z atorwastatyną, rozuwastatyną lub innymi statynami.

Działania niepożądane - Inklisiran

Jedynymi odnotowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z inklisiranem były zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (8,2%): reakcja, ból, rumień i wysypka w miejscu wstrzyknięcia; miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie, były przemijające i ustępowały bez następstw.

Przedawkowanie
Po podaniu maks. 3-krotnej dawki zalecanej zdrowym osobom nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania nie jest dostępne swoiste leczenie, zaleca się leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Inklisiran

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inklisiranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania inklisiranu w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Badania potwierdziły przenikanie inklisiranu do mleka zwierząt, nie wiadomo, czy inklisiran i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy wstrzymać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Inklisiran

S.c. w brzuch, górną część ramienia lub udo. Nie podawać w miejsca objęte czynną chorobą skóry lub urazami, takimi jak oparzenia słoneczne, wysypki skórne, zapalenie lub zakażenia skóry.

Dorośli
Zalecana dawka 284 mg w pojedynczym wstrzyknięciu; dawkę powtórzyć po 3 mies., a następnie co 6 mies.

Pominięcie dawki
Jeśli od pominiętej dawki nie upłynęło więcej niż 3 mies., należy ją podać i kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym harmonogramem.
Jeśli od pominętej dawki upłynęło > 3 mies., należy rozpocząć nowy schemat dawkowania – inklisiran należy podać po raz pierwszy, ponownie po 3 mies., a następnie co 6 mies.

Zmiana leczenia z przeciwciał monoklonalnych przeciwko PCSK9
Lek można podać bezpośrednio po przyjęciu ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9; zaleca się podanie inklisiranu w ciągu 2 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek; zachować ostrożność w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa i Pugha); zachować ostrożność w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klasa C w skali Childa i Pugha).

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Inklisiran

Inklisiran nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające inklisiran