Entrektynib

Działanie - Entrektynib

Mechanizm działania
Entrektynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego, odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS (ROS1) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Główny aktywny farmakologicznie metabolit entrektynibu – M5, w warunkach in vitro wykazywał podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 i ALK, mogą wywierać działanie rakotwórcze poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów, prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek. W warunkach in vitro i in vivo entrektynib wykazuje działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK.
Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK, zidentyfikowane po odstawieniu entrektynibu, obejmują gen NTRK1 (G595R, G667C) i gen NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1, zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu, obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i niezależna od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 1 tyg. w przypadku entrektynibu i 2 tyg. dla metabolitu M5 po codziennym podawaniu leku. Po pojedynczym podaniu p.o. dawki 600 mg po posiłku, entrektynib szybko się wchłania, osiągając c_max po ok. 4–6 h. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu pokarmu na dostępność biologiczną. W osoczu entrektynib i M5, w klinicznie istotnych stężeniach, w >99% były związane z białkami. Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, niewielki udział innych izoenzymów P450 i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Dwoma głównymi metabolitami zidentyfikowanymi w krążeniu są aktywny farmakologicznie metabolit M5 (powstały przy udziale CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy – M11 (powstały przy udziale UGT1A4). Po podaniu p.o. pojedynczej dawki znakowanego izotopowo ¹⁴C entrektynibu, 83% dawki wykryto w kale (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) i 3% dawki wykryto w moczu. t_1/2 w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 h i 40 h.
Dane uzyskane z analiz farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że u dzieci i młodzieży w wieku ≥6 lat entrektynib podawany zgodnie z dawkowaniem dla tej grupy wiekowej charakteryzuje się podobną ekspozycją systemową, jak u dorosłych pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym dawkowaniem, oraz że brak różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku >65 lat a młodszymi dorosłymi. Z danych uzyskanych z analiz u dzieci w wieku 1 mies.–<6 lat wynika, że ogólnoustrojowa ekspozycja na entrektynib i M5 u osób otrzymujących lek w dawce 250 lub 300 mg/m² pc./d była zazwyczaj niższa niż średnia ogólnoustrojowa ekspozycja u dorosłych pacjentów przyjmujących dawkę 600 mg/d. Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu, jednak wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek nie jest znany. Wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki 100 mg p.o., łączne AUC_last entrektynibu i M5 nie zmieniało sie istotnie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Nie stwierdzono również istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ze względu na wiek (w przedziale 4–86 lat), płeć, rasę oraz masę ciała (w przedziale 32–130 kg).

Wskazania do stosowania - Entrektynib

Guzy lite
Monoterapia dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku >1 mies. z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej (NTRK), u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK i dla których brak odpowiednich opcji terapeutycznych.

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Monoterapia dorosłych z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

Przeciwwskazania stosowania - Entrektynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zaburzenia poznawcze
W badaniach klinicznych odnotowano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje. Takie objawy były częstsze u pacjentów w wieku >65 lat niż u młodszych dorosłych. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od ich nasilenia leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Do czasu ustąpienia tych objawów pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani używać maszyn.

Złamania
U 29,7% spośród dzieci i młodzieży biorących udział w badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie złamań. Złamania kości najczęściej występowały u dzieci <12. rż. i dotyczyły kończyn dolnych. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży część złamań wystąpiła w wyniku upadku lub innego urazu okolicy objętej złamaniem. Większość przypadków złamań u dzieci i młodzieży uległa wyleczeniu. W przypadku objawów złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, deformacją) należ niezwłocznie poddać pacjenta badaniu jego stanu klinicznego.

Hiperurykemia
U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w jego trakcie. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii; w przypadku ich wystąpienia należy rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów, zależnie od wskazań klinicznych i wstrzymać stosowanie entrektynibu. Dawkę entrektynibu należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia.

Zastoinowa niewydolność serca
U 5,4% pacjentów leczonych entrektynibem w badaniach klinicznych obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca. Dotyczyły one zarówno pacjentów z chorobą serca w wywiadzie jak i bez niej i u 63% tych pacjentów ustępowały po wdrożeniu odpowiedniego postępowania klinicznego i/lub zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia entrektynibem. U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia entrektynibem należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory. Należy uważnie monitorować pacjentów otrzymujących entrektynib, a osoby z klinicznymi objawami zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać badaniu i wdrożyć odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawkowania.

Wydłużenie odstępu QTc
U pacjentów leczonych entrektynibem w badaniach klinicznych, obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Należy unikać stosowania tego leku u pacjentów z odstępem QTc >450 ms w stanie wyjściowym, z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u osób przyjmujących leki o działaniu wydłużającym odstęp QTc. W przypadku zaburzeń elektrolitowych, należy je wyrównać przed rozpoczęciem leczenia entrektynibem. Należy unikać stosowania tego leku u chorych, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa i bradyarytmie, jeżeli jednak potencjalne korzyści płynące z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą. Zaleca się wykonanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 mies. od jego rozpoczęcia, a także okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia, zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od wydłużenia odstępu QTc, może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie dawkowania.

Toksyczny wpływ na reprodukcję
Entrektynib przyjmowany przez kobiety ciężarne może mieć szkodliwy wpływ na płód. Kobiety w wieku rozrodczym leczone entrektynibem muszą stosować bardzo skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym, leczeni entrektynibem, muszą stosować bardzo skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Interakcje z lekami i składnikami pożywienia
Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. U dorosłych pacjentów, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę entrektynibu. Podczas leczenia entrektynibem należy unikać spożywania grejpfrutów, produktów z nich otrzymywanych oraz gorzkich pomarańczy. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A lub glikoproteiny P ponieważ mogą one zmniejszać stężenie entrektynibu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności jego działania.

Substancje pomocnicze
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Preparaty zawierające barwnik – żółcień pomarańczową FCF (E110) mogą powodować reakcje alergiczne.

Interakcje - Entrektynib

Substraty izoenzymów CYP450
Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne podanie 600 mg 1 ×/d entrektynibu oraz midazolamu p.o. (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o ok. 50%, ale zmniejszyło c_max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cisaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Leki wpływające na aktywność CYP3A
Wykazano, że równoległe podawanie wielokrotnych dawek p.o. ryfampicyny, silnego induktora CYP3A, z pojedynczą dawką entrektynibu zmniejszało AUC_inf entrektynibu o 77%, a c_max o 56%. Należy unikać równoległego stosowania z induktorami CYP3A (w tym, m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem, apalutamidem, rytonawirem).
Wykazano, że równoległe podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, z pojedynczą dawką entrektynibu zwiększało AUC_inf o 600% i c_max o 173%. Należy unikać równoległego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie takich leków jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu.

Substraty glikoproteiny P
Dane z badań in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać działanie hamujące na glikoproteinę P. Wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem glikoproteiny P), zwiększyło c_max digoksyny o 28% i jej AUC o 18%. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy jego wpływ może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów glikoproteiny P takich jak etaksylan dabigatranu.

Leki wpływające na aktywność glikoproteiny P
W warunkach in vitro entrektynib jest słabym substratem glikoproteiny P, również metabolit M5 jest substratem glikoproteiny P, jednak dokładny udział glikoproteiny P w metabolizmie entrektynibu, w warunkach in vivo, nie jest znany.
Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami glikoproteiny P.
Inhibitory glikoproteiny P prawdopodobnie nie mają istotnego klinicznie wpływu hamującego na farmakokinetykę entrektynibu, jednak zaleca się ostrożność w przypadku równoległego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów glikoproteiny P (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem, ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na ten lek.

Substraty innych transporterów leków
Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem tego białka. Natomiast w warunkach in vitro obserwowano działanie hamujące entrektynibu na BCRP. Nie wiadomo czy działanie takie jest istotne kliniczne, ale podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) należy zachować ostrożność, ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.
Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Jednak dane z badań in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na OATP1B1. Nie wiadomo czy działanie takie jest istotne kliniczne, ale podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) należy zachować ostrożność, ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.

Substraty enzymów regulowanych PXR
Dane z badań in vitro sugerują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR), np. rodzinę CYP2C i UGT. Równoległe stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie wiadomo czy entrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie lanzoprazolu, inhibitora pompy protonowej (IPP), z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu, powodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i c_max o 23%. Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest konieczne, gdy jest on podawany jednocześnie z IPP lub z innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H₂ lub lekami zobojętniającymi).

Działania niepożądane - Entrektynib

Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu jest podobny u dzieci i młodzieży, u osób w podeszłym wieku oraz u młodszych dorosłych.

Bardzo często: zakażenie płuc, zakażenie układu moczowego, niedokrwistość, neutropenia, zwiększenie masy ciała, hiperurykemia, zmniejszenie łaknienia, zaburzenia smaku, zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia poznawcze, ból głowy, neuropatia obwodowa czuciowa, ataksja, zaburzenia snu, nieostre widzenie, niedociśnienie tętnicze, duszność, kaszel, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia połykania, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, wysypka, ból mięśni, ból stawów, osłabienie mięśni, złamania, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zatrzymanie moczu, uczucie zmęczenia, obrzęk, ból, gorączka.

Często: odwodnienie, zaburzenia nastroju, omdlenia, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG, płyn w jamie opłucnej, reakcja nadwrażliwości na światło.

Niezbyt często: zapalenie mięśnia sercowego, zespół rozpadu guza.

Szczegółowe informacje dotyczące częstości występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Przedawkowanie
Pacjenci, u których wystąpiło przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

Ciąża i laktacja - Entrektynib

Ciąża
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, w związku z tym nie zaleca się jego stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia powinny wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym, a później stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 5 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ nie wiadomo czy entrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku gdy pacjentka stosuje takie środki, należy dodatkowo stosować mechaniczne metody antykoncepcyjne. Mężczyźni leczeni entrektynibem, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia entrektynibem.

Dawkowanie - Entrektynib

P.o. lub dojelitowo (np. przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo-żołądkowy); 1 ×/d, niezależnie od posiłków; kapsułki połykać w całości lub przygotować z nich zaw. doustną, szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Leku nie należy przyjmować wraz z grejpfrutami lub sokiem z tych owoców.

Leczenie entrektynibem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Guzy lite
Przed rozpoczęciem leczenia należy za pomocą zwalidowanego testu potwierdzić obecność fuzji genu NTRK.
Dorośli. 600 mg/d.
Młodzież i dzieci w wieku >6 mies. Dawkę ustala się na podstawie powierzchni ciała: ≥1,51 m² pc. 600 mg/d, 1,11–1,5 m² pc. 400 mg/d, 0,81–1,1 m² pc. 300 mg/d, 0,51–0,8 m² pc. 200 mg/d, 0,43–0,5 m² pc. 100 mg/d, ≤0,42 m² pc. 250 mg/m² pc./d.
Niemowlęta w wieku >1 mies.–6 mies. 250 mg/m² pc./d.

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP)
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać zwalidowany test w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP.
Dorośli. 600 mg /d.

Czas trwania leczenia
Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki, jeśli do pory przyjęcia następnej dawki pozostało >12 h, należy przyjąć dawkę pominiętą, jeśli do pory przyjęcia następnej dawki pozostało ≤12 h, nie należy przyjmować dawki pominiętej.

Wymioty
Jeśli bezpośrednio po przyjęciu całych kapsułek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku niektórych działań niepożądanych, może być konieczne dostosowanie dawki, czasowe wstrzymanie podawania, lub całkowite odstawienie leku. U dorosłych pacjentów dawkę można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji; leczenie należy trwale zakończyć, jeśli chory nie toleruje dawki 200 mg/d. U młodzieży i dzieci w wieku >1 mies. dawkę można zmniejszyć maks. 2 razy, w zależności od tolerancji. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Inhibitory CYP3A
Podczas leczenia należy unikać równoległego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A. W razie konieczności takiego leczenia u osób dorosłych, równoległe stosowanie tych leków należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę entrektynibu zmniejszyć do 100 mg/d w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A i do 200 mg/d w przypadku umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu leczenia skojarzonego można powrócić do wcześniej stosowanych dawek entrektynibu; może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A o długim t_1/2.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat.

Dzieci w wieku ≤1 mies.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku ≤1 mies.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować czynność tego narządu i działania niepożądane.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Uwagi dla Entrektynib

Entrektynib w umiarkowanym stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że jeśli podczas leczenia wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające entrektynib