Ponesimod

Działanie - Ponesimod

Mechanizm działania
Ponesimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu 1 (S1P). Z dużym powinowactwem łączy się z receptorami S1P 1 znajdującymi się na limfocytach, co powoduje blokowanie zdolności limfocytów do opuszczenia węzłów chłonnych i w następstwie zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej. Mechanizm, dzięki któremu ponesimod wywiera działanie lecznicze w stwardnieniu rozsianym, może polegać na ograniczeniu migracji limfocytów do OUN.
W badaniach klinicznych wykazano, że w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych, ponesimod indukuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej, u osób zdrowych od pojedynczej dawki 5 mg, z największym natężeniem w ciągu 6 h od podania 1. dawki. Po 7 dawkach 20 mg/d największy spadek średniej bezwzględnej liczby limfocytów wyniósł 26% wartości wyjściowej (650 komórek/µl) i był obserwowany po 6 h od podania. Dotyczy to zarówno komórek B krwi obwodowej [CD19+], jak i T [CD3+], T pomocniczych [CD3+CD4+] oraz T cytotoksycznych [CD3+CD8+], ale nie dotyczy komórek NK. Komórki T pomocnicze były bardziej wrażliwe na działanie ponesimodu niż komórki T cytotoksyczne. Modele farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wskazują, że liczba limfocytów powraca do normalnego zakresu u >90% osób zdrowych w ciągu 1 tyg. od przerwania terapii. W badaniu klinicznym liczba limfocytów obwodowych powróciła do normy w ciągu 1 tyg. po zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na fizjologię
W badaniu dotyczącym odstępu QT, w wyniku podawania dawek ponesimodu równych 2- i 5-krotności zalecanej dawki podtrzymującej w stanie stacjonarnym, obserwowano łagodne wydłużenie indywidualnie skorygowanego odstępu QT (QTcI). Na podstawie zależności stężenie-skutek, nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc w przypadku dawki leczniczej wynoszącej 20 mg.
U osób leczonych ponesimodem zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie bezwzględnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁)i było ono większe niż u osób otrzymujących placebo.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka ponesimodu jest podobna u osób zdrowych i chorych na stwardnienie rozsiane. Po podaniu p.o., c_max i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (1–75 mg).
t_max ponesimodu w osoczu wynosi 2–4 h od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. dawki 10 mg wynosi 83,8%. Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ponesimodu, dlatego lek ten może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Ponesimod wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (> 99%) i jest głównie (78,5%) dystrybuowany we frakcji osoczowej krwi pełnej. Badania na zwierzętach wskazują, że łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem, chociaż związek macierzysty jest główną frakcją obecną w osoczu. W ludzkim osoczu zostały również wykryte 2 nieaktywne farmakologicznie metabolity, M12 i M13. M13 stanowi ok. 20%, a M12 6% całkowitej ekspozycji na lek. Oba metabolity są nieaktywne w stosunku do receptorów S1P w stężeniach osiąganych przy zastosowaniu dawek leczniczych ponesimodu. Badania in vitro z ludzkimi preparatami wątrobowymi wskazują, że metabolizm ponesimodu zachodzi z udziałem wielu różnych układów enzymatycznych, w tym wielu enzymów CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A i CYP4F12), UGT (głównie UGT1A1 i UGT2B7) i innych enzymów utleniających, bez przewagi jakiegokolwiek pojedynczego enzymu. Badania in vitro wskazują również, że w dawce terapeutycznej 20 mg 1 ×/d ponesimod i jego metabolit M13 nie wykazują klinicznie istotnego potencjału do wywoływania interakcji z enzymami CYP, UGT lub transporterami białkowymi. t_1/2 w fazie eliminacji po podaniu p.o. wynosi ok. 33 h. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki ponesimodu znakowanego izotopem ¹⁴C, 57–80% dawki zostało wydalone z kałem (16% w postaci niezmienionej), a 10–18% w moczu (bez postaci niezmienionej ponesimodu).
U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono istotnych zmian w zakresie c_max i AUC ponesimodu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (eGFR >90 ml/min). Nie badano wpływu dializy na farmakokinetykę ponesimodu. Ze względu na znaczny stopień wiązania się ponesimodu z białkami osocza (>99%) nie oczekuje się, że dializa zmieni stężenia całkowitego i niezwiązanego ponesimodu i na tej podstawie nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u osób poddawanych dializoterapii. U osób dorosłych bez SM z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC_0-? ponesimodu zwiększyła się o odpowiednio 1,3-, 2- i 3,1-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej w większej grupie osób, w tym osób z SM z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, oszacowano 1,1-krotne zwiększenie AUC_0-? ponesimodu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Ponesimod jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (17–65 lat) nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ponesimodu. Ponesimod nie był badany w populacji osób w wieku >65 lat. Płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ponesimodu. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami różnych ras.

Wskazania do stosowania - Ponesimod

Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych.

Przeciwwskazania stosowania - Ponesimod

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Upośledzenie odporności, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II, III stopnia lub zespół chorego węzła zatokowego (z wyjątkiem chorych z wszczepionym stymulatorem serca), ciężkie czynne zakażenia, czynne zakażenia przewlekłe, czynne nowotwory złośliwe, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B i C w skali Childa i Pugha), ciąża, okres karmienia piersią, stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał serca, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III lub IV.

Zaburzenia czynności serca
Rozpoczęcie leczenia ponesimodem może skutkować przejściowym zmniejszeniem częstości akcji serca (HR) i opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV). Po 1. dawce ponesimodu, zmniejszenie HR rozpoczyna się zwykle w ciągu 1 h i osiąga swój nadir w ciągu 2–4 h. HR zwykle powraca do poziomu wyjściowego 4–5 h po podaniu. Średnie zmniejszenie HR w 1. dniu dawkowania wynosiło 6 uderzeń/min. Przy zwiększaniu dawki po 1. dniu, zmniejszenie HR jest mniej wyraźne i nie obserwuje się dalszego spadku HR po 3. dniu.
Przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa w przypadku pacjentów ze znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc >500 ms) lub przyjmujących leki działające arytmogennie (ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes), z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków lub arytmią i leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III, z blokiem AV II stopnia typu Mobitz II lub wyższego stopnia, zespołem chorego węzła zatokowego lub blokiem zatokowo-przedsionkowym serca w wywiadzie, z nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie.
Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy wykonać badanie EKG w celu wykrycia zaburzeń przewodnictwa. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących leki β-adrenolityczne, ze względu na addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca; może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia β-blokerami przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. U pacjentów otrzymujących stabilną dawkę leku β-adrenolitycznego, przed wprowadzeniem leczenia ponesimodem, należy ocenić spoczynkowe HR; w przypadku >55 uderzeń/min przy długotrwałym leczeniu β-adrenolitykami, można wprowadzić ponesimod; przy spoczynkowym HR ≤55 uderzeń/min, stosowanie β-adrenolityków należy wstrzymać do momentu, gdy wyjściowa HR będzie >55 uderzeń/min, następnie można rozpocząć leczenie ponesimodem i ponownie rozpocząć leczenie β-adrenolitykiem, po zwiększeniu dawki ponesimodu do dawki podtrzymującej. Leczenie lekami β-adrenolitycznymi można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ponesimodu.
Jeśli po podaniu ponesimodu wystąpi objawowa bradykardia, bradyarytmia lub objawy związane z przewodnictwem, lub jeśli w ciągu 4 h po podaniu wystąpi nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego (AV) II stopnia lub wyższego albo odstęp QTc będzie ≥500 ms, należy wdrożyć odpowiednie leczenie, ciągłe monitorowanie EKG i kontynuować monitorowanie stanu klinicznego, aż do ustąpienia objawów, jeśli nie jest wymagane leczenie farmakologiczne. Jeśli jest ono wymagane, należy kontynuować monitorowanie przez noc i powtórzyć 4-h monitorowania po podaniu 2. dawki.
Jednoczesne stosowanie leki zmniejszające częstość akcji serca (np. β-adrenolityki, inne niż dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego, oraz inne leki, które mogą zmniejszać HR, takie jak digoksyna) podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem może wiązać się z ciężką bradykardią i blokiem przewodnictwa. Nie zaleca się leczenia ponesimodem u osób z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością zdekompensowaną serca występującą >6 mies. przed rozpoczęciem leczenia, zatrzymaniem krążenia w wywiadzie, chorobą naczyniowo-mózgową (TIA, udar mózgu który wystąpił >6 mies. przed rozpoczęciem leczenia) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ponieważ znaczna bradykardia może być u tych pacjentów źle tolerowana.

Zakażenia
Odnotowano rzadkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia, w związku z zastosowaniem modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Ponesimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do 30–40% wartości wyjściowej, z tego powodu może zwiększać ryzyko zakażeń.
Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy dysponować aktualnymi (wykonane w ostatnich ≤6 mies., lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami badania pełnej morfologii krwi z rozmazem (w tym oznaczenie liczby limfocytów). Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 × 10⁹/l należy przerwać leczenie ponesimodem do czasu, gdy liczba limfocytów powróci do wartości >0,8 × 10⁹/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia. Rozpoczęcie podawania ponesimodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia w trakcie leczenia ponesimodem należy rozważyć wstrzymanie leczenia. Ostrożność dotyczącą objawów zakażenia należy zachować jeszcze przez 1–2 tyg. po zaprzestaniu stosowania ponesimodu.

Zakażenia wirusem opryszczki
W badaniach klinicznych ponesimodu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki. U osób, które nie mają udokumentowanego przebycia ospy wietrznej lub pełnego cyklu szczepienia przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) należy przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia i rozpoczęcie leczenia ponesimodem 4 tyg. po szczepieniu.

Zakażenia kryptokokowe
Podczas stosowania innych modulatorów receptora S1P zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM) prowadzące do zgonu oraz rozsiane zakażenia kryptokokowe. W badaniach klinicznych ponesimodu nie zgłaszano przypadków CM u pacjentów leczonych ponesimodem. Lekarze powinni zachować ostrożność w odniesieniu do objawów CM. Pacjenci z objawami odpowiadającymi zakażeniu kryptokokowemu, powinni zostać poddani szybkiej diagnozie i leczeniu. Leczenie ponesimodem powinno być wstrzymane do czasu wykluczenia zakażenia kryptokokowego. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) to wirusowe zakażenie oportunistyczne mózgu wywołane przez wirusa JCV, które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Nie zgłaszano przypadków PML lub PML-IRIS (zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej) u pacjentów leczonych ponesimodem w badaniach klinicznych; jednak przypadki takie zgłaszano u pacjentów leczonych innymi modulatorami receptora S1P i w przypadku stosowania innych terapii w stwardnieniu rozsianym i były one związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. pacjenci z osłabioną odpornością, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować ostrożność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań rezonansu magnetycznego, które mogą wskazywać na PML. Badania rezonansu magnetycznego mogą ujawnić zagrożenie wcześniej, zanim wystąpią objawy. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ponesimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ponesimodem. PML-IRIS zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorami receptora S1P, u których rozwinęła się PML, a następnie przerwano leczenie. IRIS objawia się jako kliniczne pogorszenie stanu pacjenta, które może być szybkie, może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub zgonu i często wiąże się z charakterystycznymi zmianami w MRI. Objawy PML-IRIS u pacjentów z PML pojawiały się zazwyczaj 4 mies. po odstawieniu modulatora receptora S1P. Należy monitorować rozwój PML-IRIS i podjąć odpowiednie leczenie związanego z nim stanu zapalnego.

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące, immunosupresyjne
U pacjentów przyjmujących obecnie lub w przeszłości leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy), przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy wziąć pod uwagę ewentualne niezamierzone addycyjne działanie na układ odpornościowy. W przypadku zmiany leczenia z leków immunosupresyjnych o przedłużonym działaniu immunologicznym należy uwzględnić ich t_1/2 i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby po rozpoczęciu stosowania ponesimodu. Stosowanie leków immunosupresyjnych może prowadzić do addycyjnego działania na układ odpornościowy, dlatego należy zachować ostrożność do 1 tyg. po podaniu ostatniej dawki ponesimodu.

Szczepienia
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepień u pacjentów przyjmujących ponesimod. Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie stosowania ponesimodu. Jeżeli konieczne jest zastosowanie szczepionki żywej atenuowanej, należy przerwać leczenie ponesimodem na 1 tydz. przed planowanym szczepieniem i do 4 tyg. po nim.

Obrzęk plamki żółtej
Ponesimod zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny dna oka, w tym plamki żółtej, i ponowne badanie jeśli pacjent zgłosi jakiekolwiek zmiany dotyczące widzenia podczas leczenia ponesimodem. W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących wszystkie badane dawki ponesimodu częstość występowania obrzęku plamki żółtej wynosiła 0,7%, u większości pacjentów występowały wcześniejsze czynniki ryzyka lub współistniejące stany chorobowe, większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia. U chorych z obrzękiem plamki żółtej nie należy rozpoczynać terapii ponesimodem do czasu jego ustąpienia, w przypadku wystąpienia obrzęku plamki żółtej w trakcie leczenia ponesimodem zaleca się jego przerwanie (nie badano skutków kontynuacji leczenia ponesimodem u tych pacjentów), a przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne indywidualne korzyści i ryzyko. Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie oraz chorzy na cukrzycę są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas leczenia modulatorami receptora S1P, przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem pacjenci ci powinni regularnie wykonywać badania dna oka, w tym plamki żółtej, a w trakcie terapii powinni być poddawani ocenie kontrolnej.

Wpływ na układ oddechowy
U pacjentów leczonych ponesimodem obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie FEV₁ i zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO), najczęściej występujące w 1. mies. po rozpoczęciu leczenia. Objawy oddechowe związane z leczeniem ponesimodem mogą zostać zniesione po podaniu krótko działającego β₂-agonisty. Ponesimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i POChP, należy wykonać spirometrię, jeśli jest to wskazane klinicznie.

Wpływ na czynność wątroby
U pacjentów leczonych ponesimodem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy ocenić wyniki badań aktywności aminotransferaz i bilirubiny wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. Pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia, wysypka z eozynofilią lub żółtaczka i/lub ciemny mocz, należy zbadać pod kątem hepatotoksyczności. Leczenie ponesimodem należy przerwać w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby (np. ALT >3-krotności górnej granicy normy i bilirubina całkowita >2- krotności górnej granicy normy). Należy zachować ostrożność podczas stosowania ponesimodu u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono istotne choroby wątroby.

Zwiększone ciśnienie tętnicze
U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano łagodny, odwracalny wzrost ciśnienia tętniczego (średnia zmiana <3 mmHg). Podczas leczenia ponesimodem należy regularnie monitorować i odpowiednio kontrolować ciśnienie tętnicze.

Nowotwory skóry
Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ponesimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
U pacjentów otrzymujących modulator receptora S1P odnotowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Nie odnotowano takich przypadków w badaniach klinicznych ponesimodu, jednak jeśli u pacjenta leczonego ponesimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane objawy neurologiczne lub psychiatryczne (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne neurologiczne objawy korowe), jakikolwiek objaw sugerujący zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub przyspieszone pogorszenie stanu neurologicznego, należy niezwłocznie wykonać pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu PRES, leczenie ponesimodem należy przerwać.

Nawrót choroby po zaprzestaniu leczenia
Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P obserwowano rzadkie przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość ciężkiego zaostrzenia choroby po zaprzestaniu leczenia ponesimodem. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia PML, po odstawieniu ponesimodu należy monitorować rozwój PML-IRIS.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponesimodu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Substancje pomocnicze
Preparatu zawierającego laktozę nie powinny stosować osoby z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub z zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Ponesimod

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne
Nie badano działania ponesimodu przy równoległym podawaniu leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowego działania immunologicznego należy zachować ostrożność podczas równoległego podawania tych leków oraz do tygodnia po jego zakończeniu.

Leki przeciwarytmiczne, wydłużające odstęp QT i mogące zmniejszać częstość akcji serca
Brak badań dotyczących stosowania ponesimodu u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT.

Leki β-adrenolityczne
Dodanie ponesimodu do propranololu w stanie stacjonarnym wywierało dodatkowy wpływ na częstość akcji serca. W badaniu interakcji, ponesimod podawano zgodnie ze schematem zwiększania dawki osobom otrzymującym propranolol w dawce 80 mg 1 ×/d w stanie stacjonarnym. W porównaniu z ponesimodem stosowanym w monoterapii, podawanie z propranololem po 1. dawce ponesimodu (2 mg) powodowało zmniejszenie średniej godzinowej częstości akcji serca o 12,4 uderzeń/min (90% CI -15,6 do -9,1), a przy 1. dawce podtrzymującej ponesimodu (20 mg) zmniejszenie średniej godzinowej akcji serca o 7,4 uderzeń/min (90% CI -10,9 do -3,9). Nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce ponesimodu lub propranololu.

Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie ponesimodu z doustnym hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym (zawierającym 1 mg noretysteronu i 35 µg etynyloestradiolu) nie powodowało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ponesimodu zmniejszy skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak również nie oczekuje się wpływu ponesimodu na ekspozycję na nie.

Szczepionki
Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są wykonywane podczas leczenia ponesimodem i do 1 tyg. po jego zakończeniu. Stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek niesie ze sobą ryzyko zakażenia i dlatego należy unikać ich stosowania podczas leczenia ponesimodem i do 1 tyg. po przerwaniu leczenia.

Leki wpływające na aktywność enzymów i transporterów
Jest mało prawdopodobne, aby leki będące inhibitorami głównych enzymów CYP lub UGT, glikoproteiny P, białka BCRP, transporterów OATP1B1 lub OATP1B3 miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu.
Wykazano, że jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 300 mg 2 ×/d (silny induktor CYP3A4 i UGT1A1) w stanie stacjonarnym zmniejszało c_max ponesimodu o 19,6% i AUC o 25,7%, co nie ma znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania ponesimodu z silnymi induktorami CYP3A4 i UGT1A1.

Substraty enzymów CYP lub UGT lub transporterów
Jest mało prawdopodobne, aby ponesimod i jego metabolity wykazywały jakikolwiek klinicznie istotny potencjał interakcji z enzymami CYP lub UGT lub z transporterami.

Działania niepożądane - Ponesimod

Bardzo często: zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększenie aktywności ALT.

Często: zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, grypa, nieżyt nosa, zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie płuc, limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów, depresja, bezsenność, lęk, zawroty głowy, hipoestezja, senność, migrena, drgawki, obrzęk plamki żółtej, uczucie wirowania, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, dyspepsja, ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, skręcenie więzadła, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, dyskomfort w klatce piersiowej, zwiększenie aktywności AST, hipercholesterolemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi.

Niezbyt często: bradykardia, suchość w ustach, obrzęk stawów, hiperkaliemia.

Przedawkowanie
Nie ma specyficznego antidotum na ponesimod. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie ponesimodu i zastosować ogólne leczenie wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej. U pacjentów, którzy przedawkowali ponesimod, szczególnie przy rozpoczęciu lub ponownym rozpoczęciu leczenia, ważne jest obserwowanie objawów bradykardii oraz zaburzeń przewodnictwa AV, mogących wymagać także nocnego monitorowania. Należy przeprowadzać regularne pomiary tętna i ciśnienia tętniczego, a także EKG. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ponesimodem można odwrócić za pomocą atropiny.

Ciąża i laktacja - Ponesimod

Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania ponesimodu u kobiet w ciąży, jednak na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że lek może działać teratogennie. Na podstawie dotychczasowych obserwacji klinicznych u pacjentów otrzymujących inny modulator receptora S1P, stwierdzono, że ich stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych. Ponesimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny uzyskać negatywny wynik testu ciążowego. Ponieważ okres wypłukiwania z organizmu trwa około 1 tyg., kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 1 tydz. po jego przerwaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie ponesimodu, udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka dla płodu związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania kontrolne.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ponesimod lub jego metabolity są wydzielane do pokarmu kobiecego; badanie przeprowadzone na szczurach wykazało wydzielanie ponesimodu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować ponesimodu.

Dawkowanie - Ponesimod

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego.

P.o. 1 ×/d, niezależnie od posiłków.

Początkowo: 2 mg w 1. i 2. dniu, 3 mg w 3. i 4. dniu, 4 mg w 5. i 6. dniu, 5 mg w 7. dniu, 6 mg w 8. dniu, 7 mg w 9. dniu, 8 mg w 10. dniu, 9 mg w 11. dniu, 10 mg w 12., 13. i 14. Dniu. Od 15. dnia dawka podtrzymująca 20 mg/d. W razie pominięcia <4 kolejnych dawek, należy wznowić leczenie z zastosowaniem pierwszej pominiętej dawki. W przypadku pominięcia ≥4 kolejnych dawek, należy ponownie rozpocząć leczenie od 1. dnia schematu zwiększania dawki (2 mg).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zachować ostrożność u osób w wieku ≥65 lat.

Uwagi dla Ponesimod

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające ponesimod