Zanubrutynib (opis profesjonalny)

Działanie - Zanubrutynib

Mechanizm działania
Zanubrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), która jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (BCR) i szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B. Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania jej aktywności. W stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami z limfocytów B mediana zajęcia BTK w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej utrzymywała się na poziomie 100% przez 24 h przy całkowitej dawce wynoszącej 320 mg/d. Z kolei mediana zajęcia BTK w stanie stacjonarnym w węzłach chłonnych wynosiła 94–100% przy zalecanej dawce. Wykazano, że stosowanie zalecanych dawek leku (320 mg 1 ×/d lub 160 mg 2 ×/d) nie wpływa w sposób klinicznie istotny na odstęp QTc. Również pojedyncza dawka zanubrutynibu stanowiąca 1,5-krotność maks. zalecanej dawki (480 mg) nie powoduje wydłużenia odstępu QT w stopniu klinicznie istotnym (≥10 ms).

Farmakokinetyka
c_max oraz AUC zanubrutynibu zwiększają się proporcjonalnie w zakresie dawek 40–320 mg. Po podawaniu wielokrotnym przez 1 tydz. zaobserwowano ograniczoną kumulację ogólnoustrojową. Mediana t_max wynosi 2 h. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w AUC ani c_max po podaniu posiłku o dużej zawartości tłuszczu u zdrowych uczestników badania. Lek w ok. 94% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A. Prawdopodobnie jest substratem glikoproteiny P. Średni t₁ wynosi ok. 2–4 h po podaniu p.o. pojedynczej dawki 160 mg albo 320 mg. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek, płeć, rasa ani masa ciała nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę zanubrutynibu. Stwierdzono również, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie mają wpływu na ekspozycję na lek. Nie jest znany wpływ na farmakokinetykę leku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i poddawania zabiegom dializy. Wykazano, że całkowita wartość AUC zwiększa się o 11% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa i Pugha), o 21% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa i Pugha) i o 60% w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Wskazania do stosowania - Zanubrutynib

Makroglobulinemia Waldenströma
Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii.

Chłoniak strefy brzeżnej (MZL)
Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL), którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię z zastosowaniem przeciwciał anty-CD20.

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)
Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL).

Chłoniak grudkowy (FL)
Leczenie skojarzone z obinutuzumabem dorosłych pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym chłoniakiem grudkowym (FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej 2 terapie ogólnoustrojowe.

Przeciwwskazania stosowania - Zanubrutynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża.

Krwotoki
Podczas leczenia odnotowywano wystąpienie ciężkich i prowadzących do zgonu krwotoków. Zgłaszano zdarzenia stopnia ≥3. związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej. U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem objawy o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Mechanizm tych objawów nie jest dobrze poznany.
Zanubrutynib może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z zanubrutynibem. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również kontrolować morfologię krwi. Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia ≥3. Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z zanubrutynibem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z przerwaniem podawania leku na 3–7 dni przed i po operacji, w zależności od rodzaju zabiegu oraz ryzyka krwawienia.

Zakażenia
Podczas leczenia zanubrutynibem występowały zakażenia, niektóre zakończone zgonem (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (np. zakażenia wirusem opryszczki, grzybami drożdżakopodobnymi z rodzaju Cryptococcus, grzybami z rodzaju Aspergillus i grzybami z gatunku Pneumocystis jiroveci). Odnotowano zakażenia stopnia ≥3, najczęstszym było zapalenie płuc. Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją WZW typu B. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego. Przed rozpoczęciem leczenia zanubrutynibem należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta; u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub badania serologicznego w kierunku WZW typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji WZW typu B.

Cytopenie
Podczas stosowania leku zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych. W trakcie leczenia należy 1 ×/mies. monitorować morfologię krwi.

Nowotwory złośliwe
U pacjentów stosujących zanubrutynib występowały inne pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym odnotowywanym innym pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry), dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem.

Zaburzenia czynności serca
Podczas leczenia występowały migotanie i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym i ostrymi zakażeniami. Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania i trzepotania przedsionków, a w przypadku ich wystąpienia wdrożyć stosowne leczenie.

Zespół rozpadu guza nowotworowego
Rzadkim powikłaniem, w szczególności u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej, jest zespół rozpadu guza nowotworowego. Podejmując leczenie zanubrutynibem, należy ocenić istotne czynniki ryzyka (np. duża masa nowotworu lub stężenie kwasu moczowego we krwi) oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Należy uważnie monitorować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Interakcje - Zanubrutynib

Inhibitory CYP3A
Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A.
Jednoczesne stosowanie leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib. Równoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) powodowało u zdrowych uczestników badania 2,6-krotne zwiększenie c_max zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC. W razie konieczności stosowania silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 80 mg/d.
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek flukonazolu i diltiazemu (umiarkowane inhibitory CYP3A) pacjentom z nowotworami złośliwymi z komórek B powoduje zwiększenie ekspozycji na zanubrutynib (1,88-krotne zwiększenie AUC i 1,62-krotne zwiększenie c_max). Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 160 mg/d.
Symulacje farmakokinetyczne prowadzone na czczo wskazują, że słabe inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować <1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu ze słabymi inhibitorami CYP3A, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki.

Induktory CYP3A
Równoległe stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu.
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało u zdorwych uczestników badania zmniejszenie c_max zanubrutynibu o 92% i AUC o 93%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie c_max zanurutynibu o 48% i AUC o 44%. Należy unikać jednoczesnego stosowania zanubrutynibu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), można stosować słabe induktory CYP3A zachowując ostrożność.

Substraty CYP3A
Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP3A.
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie c_max midazolamu (substrat CYP3A) o 30% i AUC o 47%.
Leki o małym indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te substancje w osoczu.

Substraty CYP2C19
Zanubrutynib jest słabym induktorem CYP2C19.
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie c_max omeprazolu (substrat CYP2C19) o 20% i AUC o 36%.
Leki o małym indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np. S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na nie w osoczu.

Substraty glikoproteiny P i substraty białka BCRP
Wykazano, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie c_max digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania substratów glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym, ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu w przypadku równoległego podawania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H₂).

Warfaryna
Zanubrutynib nie zmienia w sposób istotny klinicznie farmakokinetyki S-warfaryny (substratu CYP2C9).

Działania niepożądane - Zanubrutynib

Monoterapia
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania zanubutynibu w monoterapii były zakażenia górnych dróg oddechowych, zasinienie, neutropenia, krwotoki lub krwiaki, bóle mięśniowo-szkieletowe, wysypka, zapalenie płuc, biegunka i kaszel. W przeprowadzonych badaniach klinicznych 4,8% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, zaś działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 5% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zawroty głowy, zasinienie, stłuczenie, krwotoki/krwiaki, krwiomocz, nadciśnienie tętnicze, kaszel, biegunka, zaparcia, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, ból pleców, zmęczenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili.

Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, gorączka neutropeniczna, migotanie i trzepotanie przedsionków, wybroczyny, plamica, krwawy wylew podskórny, krwawienie z nosa, świąd, astenia, obrzęk obwodowy.

Niezbyt często: reaktywacja WZW typu B, krwawienie z przewodu pokarmowego, zespół rozpadu guza nowotworowego.

Z nieznaną częstością: uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Leczenie skojarzone
Podczas leczenia skojarzonego z obinutuzumabem najczęściej odnotowywano małopłytkowość, neutropenię i zmęczenie, natomiast najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3. były: neutropenia, małopłytkowość, zapalenie płuc i niedokrwistość. W przeprowadzonych badaniach klinicznych 4,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, zaś działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 7% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, krwotok/krwiak, zasinienie, stłuczenie, biegunka, zaparcie, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból pleców, zmęcznie, kaszel, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili.

Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zawroty głowy, migotanie i trzepotanie przedsionków, krwawienie z nosa, krwiomocz, wybroczyny, plamica, krwawy wylew podskórny, nadciśnienie tętnicze, świąd, ból stawów, astenia, obrzęk obwodowy.

Z nieznaną częstością: uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Osoby w podeszłym wieku
Działania niepożądane ≥3. stopnia występowały nieznacznie częściej u osób w wieku ≥65 lat, zarówno podczas monoterapii jak i leczenia skojarzonego z obinutuzumabem.

Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. Pacjentów, którzy przedawkują lek, należy uważnie monitorować i zapewnić im odpowiednie leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Zanubrutynib

Badania na zwierzętach wykazały że lek może powodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Należy unikać zajścia w ciążę oraz konieczne jest stosowanie wysoce skutecznych metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 1 mies. po jego zakończeniu. Ponieważ nie wiadomo czy lek może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, należy stosować dodatkowo metodę barierową.

Nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Zanubrutynib

P.o., niezależnie od posiłków, kapsułki należy połykać w całości.

Dorośli

Monoterapia
Zalecana dawka wynosi 320 mg/d. Dawkę dobową można przyjmować 1 ×/d lub w 2 albo 4 daw. podz. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Zalecana dawka 320 mg/d, przyjmowana 1 ×/d lub w 2 albo 4 daw. podz. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Leczenie skojarzone z obinutuzumabem
Każdy cykl leczenia trwa 28 dni. Zanubrutynib należy podać p.o. przed wlewem obinutuzumabu. Zalecana dawka obinutuzumabu wynosi 1000 mg i.v. w 1., 8. i 15. dniu 1. cyklu oraz w 1. dniu w cyklach 2–6. Alternatywnie w 1. cyklu leczenia obinutuzumab można podać w dawce 100 mg w 1. dniu i 900 mg w 2. dniu zamiast w dawce 1000 mg w 1. dniu. Obinutuzumab można stosować w leczniu podtrzymującym – 1 wlew co 2 mies. przez okres do 2 lat.

Równoległe stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A
Jeżeli konieczne jest podanie silnego inhibitora CYP3A, dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 80 mg 1 ×/d przez cały czas stosowania tego inhibitora. Jeżeli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, dawkę zanubrutynibu należy zmniejszyć do 80 mg 2 ×/d przez cały czas stosowania tego inhibitora. W przypadku podawania równolegle ze słabymi inhibitorami CYP3A, nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy unikać jednoczesnego stosowania zanubrutynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A, należy rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A –słabe induktory CYP3A można stosować równolegle z zanubrutynibem, zachowując ostrożność.

Działania niepożądane podczas leczenia
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ≥3. stopnia, dawkowanie należy zmodyfikować. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działane niepożądane, a pacjenci, u których ona wystąpi, powinni kontynuować leczenie.

Pominięcie dawki
Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min), dane dotyczące osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek są ograniczone. Chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) albo poddawanych dializom należy monitorować pod kątem działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa i Pugha). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana dawka wynosi 80 mg 2 ×/d; wskazane jest uważne monitorowanie pod kątem działań niepożądanych.

Młodzież i dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Zanubrutynib

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących lek występowały zmęczenie, zawroty głowy i astenia; należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające zanubrutynib