Asciminib (opis profesjonalny)

Działanie - Asciminib

Mechanizm działania
Asciminib jest inhibitorem STAMP – silnym inhibitorem białka BCR-ABL1 posiadającego stałą aktywność kinazy tyrozynowej, ukierunkowanym na fragment jego struktury nazywany kieszenią mirystoilową. Białko to powstaje w wyniku ekspresji genu fuzyjnego BCR-ABL1, powstałego w wyniku połączenia genów BCR i ABL1 po wzajemnej translokacji ramion długich chromosomów 9 i 22 w przewlekłej białaczce szpikowej Ph+. Wywołuje ono wzmożoną proliferację klonu macierzystych komórek szpikowych, zahamowanie apoptozy oraz upośledzenie przylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku.
W badaniach na modelach mysich z heteroprzeszczepem przewlekłej białaczki szpikowej, asciminib hamował w sposób zależny od dawki wzrost guzów z genem fuzyjnym BCR-ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, a regresję guza obserwowano po podaniu dawek większych niż odpowiednio 7,5 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. 2 ×/d.
Leczenie asciminibem wiąże się z wydłużeniem odstępu QT zależnym od ekspozycji na ten lek.

Farmakokinetyka
Asciminib wchłania się szybko, a mediana c_max jest osiągana po 2–3 h od podania p.o., niezależnie od dawki. Spożycie pokarmu zmniejsza dostępność biologiczną asciminibu, przy czym posiłek bogaty w tłuszcze ma większy wpływ na farmakokinetykę niż ubogi w tłuszcze: AUC asciminibu zmniejsza się o 62,3% z posiłkiem wysokotłuszczowym i o 30% z posiłkiem niskotłuszczowym, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Asciminib wiąże się w 97,3% z białkami osocza, niezależnie od dawki. Jest metabolizowany w kilku szlakach metabolicznych, w tym przez enzymy CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17 oraz jest wydzielany z żółcią przy udziale białka BCRP. Główny udział w jego metabolizmie ma proces utleniania z udziałem CYP3A4 i glukuronidacji z udziałem UGT2B7 i UGT2B17. Jest także substratem glikoproteiny P. Asciminib w postaci niezmienionej jest główną postacią tej substancji w osoczu (92,7% podanej dawki). Jest eliminowany głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki. 80% i 11% dawki asciminibu odzyskano odpowiednio w kale oraz w moczu zdrowych osób po podaniu p.o. pojedynczej dawki 80 mg asciminibu znakowanego ¹⁴C. 56,7% podanej dawki jest eliminowana z kałem w postaci niezmienionej.
Płeć, rasa lub masa ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej na asciminib w klinicznie istotnym zakresie. AUC_inf i c_max asciminibu zwiększały się o odpowiednio 56% i 8% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, po podaniu pojedynczej dawki 40 mg asciminibu. AUC_inf asciminibu zwiększało się o 22%, 3% i 66% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki 40 mg asciminibu.

Wskazania do stosowania - Asciminib

Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP), leczonych wcześniej ≥2 inhibitorami kinazy tyrozynowej.

Przeciwwskazania stosowania - Asciminib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zaburzenia czynności szpiku
U pacjentów otrzymujących asciminib obserwowano małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, w tym również małopłytkowość i neutropenię stopnia 3. lub 4. wg NCI CTCAE. Zahamowanie czynności szpiku było na ogół odwracalne i ulegało poprawie w wyniku czasowego wstrzymania leczenia. Należy wykonywać badanie morfologiczne krwi co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, a następnie 1 ×/mies. lub według wskazań klinicznych. Należy także monitorować pacjentów w kierunku objawów zahamowania czynności szpiku. W zależności od nasilenia małopłytkowości i/lub neutropenii, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć jego dawkę lub zakończyć leczenie.

Zaburzenia czynności trzustki
U pacjentów otrzymujących asciminib obserwowano zapalenie trzustki i bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym reakcje ciężkie. Aktywność lipazy i amylazy w surowicy należy sprawdzać 1 ×/mies. podczas leczenia asciminibem lub w zależności od wskazań klinicznych. Należy regularnie kontrolować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania na trzustkę, u osób z zapaleniem trzustki w wywiadzie to monitorowanie powinno być częstsze. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy i amylazy w surowicy towarzyszą objawy w jamie brzusznej, należy czasowo wstrzymać leczenie i rozważyć przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki, aby wykluczyć zapalenie trzustki. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności lipazy i amylazy, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie.

Wydłużenie odstępu QT
U pacjentów otrzymujących asciminib obserwowano wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Zaleca się wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia asciminibem oraz monitorowanie w trakcie leczenia, według wskazań klinicznych. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy wyrównać przed podaniem asciminibu oraz kontrolować w trakcie leczenia, według wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podając asciminib równolegle z lekami, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes.

Nadciśnienie tętnicze
U pacjentów otrzymujących asciminib występowało nadciśnienie tętnicze, w tym o ciężkim przebiegu. W trakcie leczenia asciminibem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze oraz leczyć nadciśnienie tętnicze i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Reaktywacja WZW typu B
Po podaniu innych niż asciminib inhibitorów białka BCR-ABL1 obserwowano przypadki reaktywacji wirusa HBV u nosicieli. Należy zbadać pacjentów pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie asciminibem, należy kontrolować w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały czas trwania leczenia oraz przez kilkanaście miesięcy po jego zakończeniu.

Substancje pomocnicze
Preparat asciminibu zawiera laktozę, nie powinien być stosowany przez osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Asciminib

Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna
Dostępność biologiczna asciminibu może ulegać zmniejszeniu przez jednoczesne podanie p.o. preparatów zawierających hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę jako substancję pomocniczą. Wykazano, że jednoczesne wielokrotne podanie osobom zdrowym dawek itrakonazolu w postaci roztworu doustnego, zawierającego hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę (8 g/dawkę), z asciminibem w dawce 40 mg, zmniejszało AUC_inf asciminibu o 40,2%.

Induktory i inhibitory CYP3A4
Leki hamujące lub indukujące działanie szlaku CYP3A4 mogą zmieniać ekspozycję na asciminib.
Wykazano, że po jednoczesnym podaniu zdrowym osobom silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) i pojedynczej dawki 40 mg asciminibu, AUC_inf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a c_max zwiększyło o 9%. Należy zachować ostrożność podając asciminib równolegle z silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego, które mogą zmniejszać jego skuteczność.

Induktory i inhibitory szlaków UGT i BCRP
Leki hamujące lub indukujące działanie szlaków UGT i/lub BCRP mogą zmieniać ekspozycję na asciminib.

Substraty izoenzymów CYP450 i szlaku UGT i białek transportowych
W warunkach in vitro, asciminib odwracalnie hamuje aktywność CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 w stężeniach w osoczu osiąganych przy dawce 40 mg 2 ×/d. Asciminib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4/5 i CYP2C9.
Wykazano, że po jednoczesnym podaniu osobom zdrowym asciminibu w dawce 40 mg 2 ×/d z substratem CYP3A4 (midazolam), AUC_inf i c_max midazolamu zwiększyło się odpowiednio o 28% i 11%. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym, w tym m.in. fentanylem, alfentanylem, dihydroergotaminą i ergotaminą; nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu.
Wykazano, że po jednoczesnym podaniu osobom zdrowym asciminibu w dawce 40 mg 2 ×/d z substratem CYP2C9 (S-warfaryną) AUC_inf i c_max S-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 41% i 8%. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP2C9 o małym indeksie terapeutycznym, takich jak fenytoina i warfaryna; nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu.
Asciminib hamuje działanie białka BCRP, glikoproteiny P i OATP1B. Na podstawie modeli PBPK stwierdzono, że asciminib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami tych transporterów, a także. że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania asciminibu z substratami OATP1B, BCRP lub obu transporterów, w tym między innymi sulfasalazyną, metotreksatem, prawastatyną, atorwastatyną, pitawastatyną, rozuwastatyną i simwastatyną. Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego dotyczącego interakcji między lekami.

Leki o znanym ryzyku powodowania częstoskurczu typu torsades de pointes
Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes, w tym m.in. beprydylem, chlorochiną, klarytromycyną, halofantryną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną i pimozydem.

Działania niepożądane - Asciminib

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła oraz zapalenie błony śluzowej nosa), małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość normocytowa), dyslipidemia (w tym hipertriglicerydemia, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemia, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, hiperlipidemia), ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (w tym zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy), wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w tym zwiększenie aktywności ALT, AST, GGTP), wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, uczucie zmęczenia, świąd.

Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli oraz zapalenie tchawicy i oskrzeli), grypa, zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, suchość oka, niewyraźne widzenie, kołatania serca, wysięk opłucnowy, duszności, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, zapalenie trzustki, zwiększenie stężenie bilirubiny we krwi, pokrzywka, gorączka, obrzęk, zwiększenie aktywności CPK.

Niezbyt często: gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.

Przedawkowanie
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Asciminib

Ciąża
Brak danych (lub są one ograniczone) dotyczących stosowania asciminibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na procesy rozrodcze. Asciminibu nie zaleca się w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu wynikającym ze stosowania asciminibu w okresie ciąży, a przed rozpoczęciem leczenia wykonać test ciążowy. W trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po jego zakończeniu aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy asciminib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, brak również danych dotyczących wpływu asciminibu na dzieci karmione piersią lub na laktację. Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, nie należy karmić w ten sposób w trakcie leczenia asciminibem i przez co najmniej 3 dni po jego zakończeniu.

Dawkowanie - Asciminib

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z białaczką.

P.o., tabletki połykać w całości, przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po jego spożyciu.
Zalecana dawka 40 mg 2 ×/d. W przypadku pominięcia dawki, jeśli od planowanego czasu przyjęcia minęło <6 h, należy ją przyjąć, a kolejną dawkę należy zażyć zgodnie z planem, jeśli minęło >6 h, należy ją pominąć i przyjąć kolejną dawkę zgodnie z planem. Leczenie asciminibem należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, dawkowanie można modyfikować, wstrzymać lub zakończyć, w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. W przypadku konieczności zmniejszenia dawki, należy stosować dawkę 20 mg ×/d, u pacjentów nietolerujących takiej dawki leczenie asciminibem należy zakończyć i nie wznawiać. Szczegółowe informacje na temat postępowania w przypadku działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób w wieku ≥65 lat, osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Uwagi dla Asciminib

Asciminib wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zleca się, aby pacjenci u których występują zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub inne działania niepożądane potencjalnie wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powstrzymali się od wykonywania tych czynności do czasu ustąpienia tych objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające asciminib