Enfortumab wedotyny (opis profesjonalny)

Działanie - Enfortumab wedotyny

Mechanizm działania
Enfortumab wedotyny to koniugat w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1κ (enfortumab) oraz jednometylowanej aurystatyny E (MMAE, wedotyna), – substancji niszczącej mikrotubule, połączonych za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Koniugat ten jest ukierunkowany na nektynę-4 – białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Aktywność przeciwnowotworowa polega na wiązaniu koniugatu do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu koniugat-nektyna-4 i uwolnieniu MMAE wewnątrz komórki przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolniona MMAE powoduje rozerwanie sieci mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć komórki na drodze apoptozy. MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki.
W dawce terapeutycznej enfortumab wedotyny nie wydłużał w stopniu klinicznie istotnym średniego odstępu QTc w badaniu EKG u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym.

Farmakokinetyka
W warunkach in vitro, stopień wiązania MMAE z białkami osocza mieścił się w zakresie 68–82%. Niewielka część MMAE, uwalniana z enfortumabu wedotyny, ulega metabolizmowi. Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm MMAE odbywa się głównie na drodze utleniania przez CYP3A4, oraz że MMAE jest substratem glikoproteiny P. t_max dla koniugatu enfortumabu wedotyny wynosi 3,6 dnia, eliminacja MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny, t_max dla MMAE wynosi 2,6 dnia. Na podstawie wyników badań innego koniugatu wedotyny, ustalono, że związek ten wydala się głównie z kałem i w mniejszym stopniu z moczem; po podaniu pojedynczej dawki ok. 24% całkowitej ilości MMAE stwierdzono w kale i w moczu w postaci niezmienionej przez 1 tydz., większość odzyskanej MMAE wydalała się z kałem (72%). Na podstawie analizy populacyjnej stwierdza się, że wiek, płeć ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny. Nie zaobserwowano istotnych różnic w AUC koniugatu ani AUC niesprzężonej MMAE u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tych narządów, nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano 37% zwiększenie AUC niesprzężonej MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enfortumab wedotyny badano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i nie badano go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby lub przeszczepienia tego narządu na farmakokinetykę koniugatu lub niesprzężonej MMAE nie jest znany.

Wskazania do stosowania - Enfortumab wedotyny

Monoterapia raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora PD-1 lub inhibitor ligandu PD-L1.

Przeciwwskazania stosowania - Enfortumab wedotyny

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Reakcje skórne
Enfortumab wedotyny może wiązać się do nektyny-4 ulegającej ekspresji w skórze, prowadząc do reakcji skórnych. Odnotowano wystąpienie łagodnych lub umiarkowanych reakcji skórnych, głównie wysypki plamisto-grudkowej, występowały również ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa i Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczna rozpływna naskórka (TEN), prowadzące do zgonu, głównie w trakcie 1. cyklu leczenia.
Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od 1. cyklu, przez cały czas leczenia, zwłaszcza w przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej. W przypadku wystąpienia reakcji łagodnych lub umiarkowanych można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak kortykosteroidy podawane miejscowo i leki przeciwhistaminowe. W przypadku zmian pęcherzowych lub w razie podejrzenia SJS lub TEN, należy natychmiast wstrzymać leczenie, jak najszybciej przeprowadzić diagnostykę i wprowadzić odpowiednie leczenie. W przypadkach potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4. lub nawracających ciężkich reakcji skórnych, należy trwale odstawić leczenie. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów specjalistyczną opieką, następnie można wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć jej odpowiednie zmniejszenie.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc, choroby śródmiąższowe płuc
Zaobserwowano przypadki nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub chorób śródmiąższowych płuc o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu, u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów chorób płucnych, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku tych objawów o nasileniu ≥2. stopnia należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1–2 mg/kg mc./d, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). W przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub chorób śródmiąższowych płuc 2.stopnia należy wstrzymać leczenie i rozważyć zmniejszenie dawki. W przypadku tych chorób o ≥3. stopniu nasilenia należy zakończyć leczenie enfortumabem wedotyny.

Hiperglikemia
U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny, zarówno z cukrzycą w wywiadzie jak i bez niej, obserwowano przypadki hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, w tym prowadzące do zgonu. Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim BMI (≥30 kg/m²). Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić leczenie enfortumabem wedotyny do czasu aż stężenie glukozy zmniejszy się poniżej tej wartości i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Neuropatia obwodowa
Obserwowano przypadki neuropatii obwodowych w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny, głównie neuropatii obwodowej czuciowej, w tym o nasileniu ≥3. stopnia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów wystąpienia lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, w takich przypadkach może być konieczne opóźnienie w podawaniu leku, zmniejszenie dawki lub odstawienie enfortumabu wedotyny. W przypadku neuropatii obwodowej ≥3. stopnia lek należy trwale odstawić.

Objawy oczne
U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały objawy oczne, głównie zespół suchego oka. Należy monitorować pacjentów w kierunku tych objawów. W ramach profilaktyki należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu.

Wynaczynienie w miejscu podania wlewu
W przypadku wynaczynienia po podaniu wlewu enfortumabu wedotyny obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich. Należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia. Jeżeli ono wystąpi, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Wpływ na zarodek i płód
Na podstawie wyników badań na zwierzętach podejrzewa się, że enfortumab wedotyny może mieć szkodliwy wpływ na zarodek i płód. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dotyczącym ciąży, a 7 dni przed podaniem 1. dawki należy wykonać test ciążowy. Zaleca się stosowanie przez pacjentki w wieku rozrodczym skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 mies. po jego zakończeniu oraz unikanie przez mężczyzn leczonych enfortumabem wedotyny spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i przez okres 9 mies. od podania ostatniej dawki.

Dzieci i młodzież
Enfortumab wedotyny nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami.

Interakcje - Enfortumab wedotyny

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z enfortumabem wedotyny.

Inhibitory, induktory i substraty izoenzymów CYP450
Równoległe stosowanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor glikoproteiny P i silny inhibitor CYP3A) prawdopodobnie zwiększa c_max i w niewielkim stopniu AUC niesprzężonej MMAE, bez zmiany ekspozycji na koniugat. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania inhibitorów CYP3A4. Pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) należy ściśle monitorować.
Równoległe stosowanie enfortumabu wedotyny z ryfampicyną (skojarzony induktor glikoproteiny P i silny induktor CYP3A) prawdopodobnie zmniejsza c_max i w niewielkim stopniu AUC niesprzężonej MMAE, bez zmiany ekspozycji na koniugat. Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) mogą zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE w umiarkowanym stopniu.
Równoległe stosowanie enfortumabu wedotyny prawdopodobnie nie wpływa na ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A).
W warunkach in vitro MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoenzymy CYP450. MMAE nie indukowała głównych enzymów CYP450.

Inne enzymy, transportery białkowe, pompy białkowe
W warunkach in vitro MMAE jest substratem glikoproteiny P, nie jest substratem BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 ani OAT3, nie jest inhibitorem glikoproteiny P, BSEP, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie można mieszać preparatu enfortumabu wedotyny z innymi preparatami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie należy jednocześnie podawać innych preparatów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną co preparat enfortumabu wedotyny.

Działania niepożądane - Enfortumab wedotyny

Bardzo często: niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszenie apetytu, neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku, zespół suchego oka, biegunka, wymioty, nudności, łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry, zmęczenie, zwiększona aktywność ALT, zwiększona aktywność AST, zmniejszona masa ciała.

Często: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni, wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa, wynaczynienie w miejscu wlewu.

Niezbyt często: polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia, śródmiąższowa choroba płuc, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto-pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią.

Z nieznaną częstością: neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe.

Przedawkowanie
Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania enfortumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Enfortumab wedotyny

Ciąża
Nie zaleca się stosowania enfortumabu wedotyny w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 mies. od podania ostatniej dawki nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Enfortumab wedotyny

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

I.v., we wlewie trwającym 30 min. Leku nie można podawać we wstrzyknięciu i.v. ani w szybkim wstrzyknięciu i.v. (bolus). Zalecana dawka 1,25 mg/kg mc., maks. do 125 mg u pacjentów ≥100 kg mc., w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być odpowiednie zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub jego trwałe odstawienie. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku konieczności zmniejszenia dawki należy tego dokonywać stopniowo: 1. zmniejszenie dawki –1 mg/kg mc. (do maks. 100 mg), 2. zmniejszenie dawki –0,75 mg/kg mc. (do maks. 75 mg), 3. zmniejszenie dawki – 0,5 mg/kg mc. (do maks. 50 mg).
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny >60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) ani ciężkimi (klirens kreatyniny 15– <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita 1–1,5 × górnej granicy normy i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN).

Uwagi dla Enfortumab wedotyny

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające enfortumab wedotyny