medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Awalglukozydaza alfa jest rekombinowaną ludzką kwaśną α-glukozydazą (rhGAA), która stanowi egzogenne źródło kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA). Awalglukozydaza jest zmodyfikowaną cząsteczką alglukozydazy alfa, w której około 7 cząsteczek heksamannozy – każda zawierająca 2 końcowe reszty mannozo-6-fosforanu (bis-M6P) – jest sprzężonych z utlenionymi resztami kwasu sjalowego na alglukozydazie alfa. Awalglukozydaza alfa charakteryzuje się 15-krotnie większą zawartością reszt mannozo-6-fosforanu (M6P) niż alglukozydaza alfa. Wykazano, że cząsteczka GAA wiąże się z receptorami M6P na powierzchni komórek za pośrednictwem znajdujących się na niej grup węglowodanowych, po czym jest internalizowana i transportowana do lizosomów, w których ulega rozszczepianiu proteolitycznemu prowadzącemu do zwiększenia jej aktywności enzymatycznej w procesie rozkładu glikogenu.
Farmakokinetyka
Ekspozycja na awalglukozydazę alfa ulegała zwiększeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek 5–20 mg/kg mc. u pacjentów z LOPD i 20– 40 mg/kg mc. u pacjentów z IOPD.
Nie zaobserwowano kumulacji po dawkowaniu raz na dwa tygodnie. U pacjentów z LOPD po podawaniu dawki 20 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg. średni t1/2 w fazie eliminacji wynosił 1,55 h. U pacjentów z IOPD po podawaniu dawki 20 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg. średni t1/2 w fazie eliminacji wynosił 0,6–1,19 h.
U 96,1% (49 z 51) pacjentów otrzymujących awalglukozydazę alfa w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Nie obserwowano wyraźnego wpływu ADA na farmakokinetykę leku.
W analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z LOPD wykazano, że masa ciała, wiek i płeć nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę awalglukozydazy alfa.
Nie badano farmakokinetyki awalglukozydazy alfa u pacjentów zaburzeniami czynności wątroby.
Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę awalglukozydazy alfa. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (75 pacjentów), nie stwierdzono istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lek.
Długotrwałe enzymatyczne leczenie zastępcze u pacjentów z chorobą Pompego (niedobór kwaśnej alfa-glukozydazy).
Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, po ponownej nieudanej próbie podania preparatu.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Reakcje nadwrażliwości
U osób leczonych awalglukozydazą alfa zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Podczas podawania leku należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej, włącznie ze sprzętem do resuscytacji krążeniowo-oddechowej, zwłaszcza w przypadku pacjentów z przerostem mięśnia sercowego i znacznymi zaburzeniami czynności układu oddechowego, jak również u osób, u których podczas poprzedniego podania wystąpiły reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia ciężkiej nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie.
W przypadku wystąpienia anafilaksji lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, przed ponownym podaniem preparatu należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. U niektórych pacjentów lek podawano ponownie z mniejszą szybkością infuzji, w dawce mniejszej niż zalecana. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć do zalecanej. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością można rozważyć wykonanie procedury odczulania.
W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości można zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo ją przerwać.
Reakcje związane z infuzją (IAR)
W badaniach klinicznych IAR zgłaszano zarówno w trakcie infuzji jak i w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu. Prawdopodobieństwo wystąpienia IAR jest większe w przypadku większych szybkości infuzji oraz prawdopodobnie u pacjentów z ostrymi chorobami współistniejącymi. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Pompego może dojść do zaburzeń czynności serca i układu oddechowego, co może stwarzać większe ryzyko ciężkich powikłań związanych z IAR. Można zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi i/lub kortykosteroidami, jednak IAR mogą wystąpić także u pacjentów, u których zastosowano premedykację.
W razie wystąpienia ciężkich IAR należy rozważyć natychmiastowe przerwanie podawania preparatu i rozpocząć odpowiednie leczenie, a przed ponownym podaniem leku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. U niektórych pacjentów lek podawano ponownie z mniejszą szybkością infuzji, w dawce mniejszej niż zalecana. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć do zalecanej.
W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IAR, pomimo zastosowania premedykacji, poprawę objawów można uzyskać po zmniejszeniu szybkości wlewu lub tymczasowym przerwaniu infuzji.
Immunogenność
W trakcie leczenia zgłaszano powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ADA), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych (95%), jak i po wcześniejszym leczeniu (49%).
Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości mogą występować niezależne od powstawania ADA. Większość IAR i reakcji nadwrażliwości miało nasilenie łagodne lub umiarkowane i były leczone z zastosowaniem standardowych praktyk klinicznych. W badaniach klinicznych powstawanie ADA nie powodowało pogorszenia skuteczności klinicznej leczenia.
W przypadku braku reakcji na leczenie można rozważyć oznaczenie ADA.
U pacjentów z ryzykiem reakcji alergicznej lub z reakcją anafilaktyczną na alglukozydazę alfa w wywiadzie można rozważyć wykonanie badań immunologicznych pod kątem zdarzeń niepożądanych, w tym oznaczenie ADA klasy IgG i IgE.
Ryzyko ostrej niewydolności sercowo-oddechowej
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów podatnych na przeciążenie płynami lub z ostrą chorobą współistniejącą układu oddechowego, lub z zaburzeniami czynności serca i/lub czynności układu oddechowego, u których jest wskazane ograniczenie podaży płynów. W tej grupie chorych istnieje ryzyko ciężkiego zaostrzenia stanu czynności serca lub układu oddechowego w trakcie wlewu. W trakcie infuzji konieczne jest zapewnienie odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej oraz urządzeń do monitorowania stanu pacjenta, a niektórzy pacjenci mogą wymagać wydłużonego czasu obserwacji, który powinien być dostosowany do ich indywidualnych potrzeb.
Zaburzenia rytmu serca i nagły zgon w trakcie znieczulenia ogólnego w celu założenia centralnego dostępu żylnego
Należy zachować ostrożność podczas podawania znieczulenia ogólnego w celu założenia centralnego dostępu żylnego lub wykonywania innych zabiegów chirurgicznych u pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego, ze względu na przypadki występowania zaburzeń rytmu serca, w tym migotania komór, tachykardii komorowej i bradykardii, prowadzących do zatrzymania krążenia lub zgonu bądź też wymagających resuscytacji lub defibrylacji.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ awalglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie wydaje się, aby wchodziła w interakcje z innymi lekami, metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450.
Do ciężkich działań niepożądanych zgłoszonych u pacjentów leczonych awalglukozydazą alfa należały dreszcze (u 1,4% pacjentów), a także ból głowy, duszność, trudności w oddychaniu, nudności, przebarwienia skórne, dyskomfort w klatce piersiowej, gorączka, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższenie temperatury ciała, przyspieszony rytm serca i obniżenie saturacji (każde u 0,7% pacjentów). Reakcje nadwrażliwości zgłoszono u 43,5% pacjentów, anafilaksję u 1,4% oraz IAR u 26,1% pacjentów.
Niektóre z reakcji nadwrażliwości były IgE-zależne. Do objawów anafilaksji należały: trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uogólnione zaczerwienienie, kaszel, zawroty głowy, nudności, zaczerwienienie dłoni, obrzęk dolnej wargi, osłabienie szmerów oddechowych, zaczerwienienie stóp, obrzęk języka, swędzenie dłoni i stóp oraz zmniejszenie saturacji. Do objawów ciężkich reakcji nadwrażliwości należały niewydolność oddechowa, trudności w oddychaniu i wysypka.
Do objawów ciężkiej IAR należały: dyskomfort w klatce piersiowej, nudności i podwyższone ciśnienie tętnicze. Do IAR zgłoszonych u więcej niż 1 pacjenta należały: dreszcze, kaszel, biegunka, rumień, zmęczenie, ból głowy, objawy grypopodobne, nudności, przekrwienie oczu, ból kończyny, świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, tachykardia, pokrzywka, wymioty, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy, nadpotliwość, obrzęk wargi, zmniejszenie saturacji, ból, rumień dłoni, obrzęk języka i drżenie. Większość IAR miała przebieg łagodny do umiarkowanego.
Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 1–12 lat (średni wiek 6,8 roku) z chorobą Pompego wieku dziecięcego (IOPD) i jeden pacjent w wieku 16 lat z późną postacią choroby Pompego (LOPD) były podobne do zgłoszonych u osób dorosłych.
Bardzo często: nadwrażliwość.
Często: anafilaksja, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, przekrwienie oczu, nadciśnienie tętnicze, kaszel, duszność, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk wargi, obrzęk języka, świąd, wysypka, pokrzywka, rumień, rumień dłoni, skurcze mięśni, ból mięśni, zmęczenie, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, podwyższone ciśnienie tętnicze, zmniejszenie saturacji.
Niezbyt często: zapalenie spojówek, parestezje, senność, przekrwienie spojówek, świąd oka, zwiększone łzawienie, tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe, nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze, przyspieszenie oddechu, obrzęk krtani, trudności w oddychaniu, podrażnienie gardła, ból brzucha, niedoczulica jamy ustnej, parestezje w jamie ustnej, zaburzenia połykania, niestrawność, obrzęk naczynioruchowy, nadpotliwość, przebarwienia skórne, ból kończyny, ból twarzy, hipertermia, wynaczynienie w miejscu infuzji, ból stawu w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji, pokrzywka w miejscu infuzji, miejscowy obrzęk, obrzęk obwodowy, gorączka, osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, przyspieszenie rytmu serca, nieprawidłowe szmery oddechowe, zwiększenie aktywności dopełniacza, zwiększenie stężenia kompleksów immunologicznych.
Przedawkowanie
Nadmierna szybkość infuzji preparatu może spowodować uderzenia gorąca. W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży stosowano dawki do 40 mg/kg mc. 1 ×/ 2 tyg. i nie zidentyfikowano żadnych szczególnych objawów podmiotowych i przedmiotowych po podaniu większych dawek.
Ciąża
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania awalglukozydazy alfa u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Pośredni wpływ na płód u myszy uznano za związany z reakcją anafilaktyczną na lek. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Awalglukozydazę alfa można stosować u kobiet w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko.
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania leku do pokarmu kobiecego oraz potencjalnego wpływu na dziecko. Lek można stosować u kobiet karmiących piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.
I.v., we wlewie. 20 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg. Zaleca się rozpoczęcie wlewu z szybkością początkową 1 mg/kg mc./h i stopniowe jej zwiększanie co 30 min, w zależności od odpowiedzi i samopoczucia pacjenta, o ile nie wystąpią objawy reakcji związanych z infuzją (IAR). Pod koniec każdego etapu, przed zwiększeniem szybkości wlewu, należy wykonać pomiary parametrów życiowych. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Można zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi i/lub kortykosteroidami.
W przypadku pacjentów z chorobą Pompego wieku dziecięcego, u których nie występuje poprawa lub odpowiedź w zakresie czynności serca, układu oddechowego i/lub funkcji motorycznych jest niewystarczająca, należy rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg., o ile nie istnieją zagrożenia bezpieczeństwa (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami). Jeśli zwiększona dawka nie jest dobrze tolerowana, należy rozważyć powrót do dawki 20 mg 1 ×/2 tyg.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awalglukozydazy alfa u dzieci w wieku ≤6 mies.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u osób z zaburzeniami czynności wątroby ani u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania u tych pacjentów.
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ wśród reakcji związanych z infuzją zgłaszano zawroty głowy, niedociśnienie i senność, lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu infuzji.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
