Iptakopan

Działanie - Iptakopan

Mechanizm działania
Iptakopan jest inhibitorem proksymalnego etapu aktywacji dopełniacza, którego działanie ukierunkowane jest na czynnik B (FB) w celu wybiórczego zahamowania alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza.
W napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH) zahamowanie FB w alternatywnej drodze kaskady aktywacji dopełniacza zapobiega aktywacji konwertazy C3, a następnie powstawaniu konwertazy C5 w celu kontrolowania zarówno hemolizy pozanaczyniowej (EVH) zachodzącej za pośrednictwem C3, jak i hemolizy wewnątrznaczyniowej (IVH) związanej z końcową fazą aktywacji dopełniacza.
W glomerulopatii C3 nadmierna aktywacja alternatywnej ścieżki dopełniacza prowadzi do odkładania się składowej C3 w kłębuszkach nerkowych, powodując zapalenie, uszkodzenie kłębuszków i zwłóknienie nerek. Iptakopan wybiórczo blokuje nadmierną aktywację alternatywnej ścieżki dopełniacza, co prowadzi do zmniejszonego rozpadu C3 i mniejszego odkładania się depozytów C3 w nerkach.

Działanie farmakodynamiczne
Początek hamowania alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza następował po ≤2 h od przyjęcia pojedynczej dawki iptakopanu u zdrowych ochotników. Porównywalne działanie iptakopanu obserwowano u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH) z wcześniejszą ekspozycją na przeciwciała anty-C5 oraz u pacjentów wcześniej nieleczonych. U wcześniej nieleczonych pacjentów z PNH iptakopan w dawce 200 mg 2 ×/d zmniejszał aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) o >60% względem wartości początkowych po 12 tyg. i działanie to utrzymywało się do końca badania. U pacjentów z glomerulopatią C3 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się o 249% w porównaniu ze stanem początkowym w 14. dniu leczenia iptakopanem, co świadczy o zahamowaniu patologicznego rozpadu C3. Stężenie C5b-9 rozpuszczonego w osoczu i stężenie C5b-9 rozpuszczonego w moczu zmniejszyło się względem wartości początkowych odpowiednio o 71,8% i 92,1% podczas pierwszej obserwacji w 30. dniu leczenia iptakopanem. Działanie to utrzymywało się przez 12 mies. obserwacji. Obserwowano także zmniejszenie odkładania się C3 w kłębuszkach nerkowych po 6 mies. na podstawie zmiany w wyniku punktowym złogów C3.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi ok. 2 h. Stan stacjonarny jest osiągany po ok. 5 dniach. Pokarm nie wpływa na c_max i AUC. Wiąże się z białkami osocza w 75–93%; wiązanie z białkami zależy od stężenia w osoczu z powodu wiązania z docelowym czynnikiem B w krążeniu. Głównym szlakiem eliminacji iptakopanu są przemiany metaboliczne, przy czym ok. 50% dawki podlega procesom utleniania. Metabolizm iptakopanu obejmuje N-dealkilację, O-deetylację, utlenianie i odwodornienie, głównie za pośrednictwem CYP2C8, przy małym udziale CYP2D6. Drugorzędnym szlakiem metabolicznym jest bezpośrednia glukuronidacja (przez UGT1A1, UGT1A3 i UGT1A8). W osoczu iptakopan stanowi 83% AUC_{0–48 h}. Jedynymi metabolitami wykrytymi w osoczu były dwa acyloglukuronidy, które stanowią 8% i 5% AUC_{0–48 h}. Metabolity iptakopanu uznaje się za farmakologicznie nieaktywne. 71,5% i 24,8% dawki ulega wydaleniu odpowiednio z kałem i moczem (w postaci iptakopanu i metabolitów). 17,9% dawki ulega wydaleniu w postaci macierzystego iptakopanu z moczem, a 16,8% – z kałem. t_1/2 w stanie stacjonarnym wynosi ok. 25 h. Po podaniu dawek 25–100 mg 2 ×/d farmakokinetyka iptakopanu była mniej niż proporcjonalna do dawki, natomiast w przypadku dawek 100–200 mg farmakokinetyka była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki. Nieliniowość przypisywano głównie wysycalnemu wiązaniu iptakopanu z czynnikiem B w osoczu.

Wskazania do stosowania - Iptakopan

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Monoterapia dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią, u których występuje niedokrwistość hemolityczna.

Glomerulopatia C3
Leczenie dorosłych pacjentów z glomerulopatią C3 w skojarzeniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (RAS) lub u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia inhibitorem RAS lub dla których inhibitor RAS jest przeciwwskazany.

Przeciwwskazania stosowania - Iptakopan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Leczenia nie wolno rozpoczynać u osób z niewyleczonym zakażeniem wywołanym przez bakterie otoczkowe (w tym N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae typu B) ani u osób aktualnie niezaszczepionych przeciwko N. meningitidis i S. pneumoniae, chyba że ryzyko opóźnienia leczenia przewyższa ryzyko wystąpienia zakażenia tymi bakteriami otoczkowymi.

Ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe
Stosowanie inhibitorów układu dopełniacza, takich jak iptakopan, może zwiększać podatność pacjentów na ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe. Aby zmniejszyć ryzyko zakażenia wszyscy pacjenci muszą być zaszczepieni przeciwko bakteriom otoczkowym, w tym Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae. Zaleca się zaszczepienie pacjentów przeciwko Haemophilus influenzae typu B, jeśli szczepionka ta jest dostępna. Szczepienia muszą być zgodne z obowiązującymi wytycznymi. Szczepionki należy podać co najmniej 2 tyg. przed podaniem pierwszej dawki iptakopanu. Jeśli leczenie musi rozpocząć się przed wykonaniem szczepienia, pacjentów należy zaszczepić tak szybko, jak to możliwe i zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną aż do upływu 2 tyg. po szczepieniu. W razie konieczności pacjentów można ponownie poddać szczepieniu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Szczepienie zmniejsza ryzyko poważnego zakażenia, ale go nie eliminuje. Ciężkie zakażenie może szybko stać się zakażeniem zagrażającym życiu lub zakażeniem prowadzącym do zgonu, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznane i leczone. Należy poinformować pacjentów o wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkiego zakażenia i monitorować ich pod tym kątem. W przypadku podejrzenia zakażenia pacjentów należy natychmiast poddać ocenie i leczyć. Można rozważyć stosowanie iptakopanu podczas leczenia ciężkiego zakażenia po dokonaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Laboratoryjna kontrola pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH)
Pacjentów z PNH otrzymujących iptakopan należy regularnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy, w tym oznaczać aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

Zakończenie leczenia pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH)
Jeśli konieczne jest zakończenie leczenia, pacjentów z PNH należy bardzo dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy co najmniej przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Do tych objawów należą m. in.: zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wraz z nagłym zmniejszeniem stężenia hemoglobiny lub wielkości klonu PNH, uczucie zmęczenia, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, zaburzenia połykania, zaburzenia erekcji lub ciężkie niepożądane zdarzenia naczyniowe (MAVE), w tym zakrzepica żył lub tętnic. Jeśli zakończenie leczenia jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie alternatywnej terapii. Jeśli po odstawieniu iptakopanu wystąpi hemoliza, należy rozważyć wznowienie leczenia.

Jednoczesne podawanie innych leków
Nie badano jednoczesnego stosowania iptakopanu z silnymi induktorami CYP2C8, UGT1A1, glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwego zmniejszenia skuteczności iptakopanu. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią należy uważnie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

Leczenie pacjentów z glomerulopatią C3
U pacjentów z glomerulopatią C3 stosujących leki immunosupresyjne, iptakopan może powodować niewielkie zmniejszenie białkomoczu, co jest prawdopodobnie związane z bardziej opornym na leczenie charakterem glomerulopatii C3 u tych pacjentów. Nie ma doświadczenia w stosowaniu iptakopanu u pacjentów z glomerulopatią C3 we własnej nerce, u których białkomocz wynosi <1 g/g w momencie rozpoczęcia leczenia.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iptakopanu u dzieci w wieku <18 lat.

Interakcje - Iptakopan

Silne induktory CYP2C8, UGT1A1, glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3
Nie badano jednoczesnego stosowania iptakopanu z silnymi induktorami CYP2C8, UGT1A1, glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwego zmniejszenia skuteczności iptakopanu. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią należy uważnie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

Substraty CYP3A4
In vitro iptakopan indukuje CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu. Nie badano jednoczesnego stosowania iptakopanu i wrażliwych substratów CYP3A4. W razie konieczności jednoczesnego podawania iptakopanu z wrażliwymi substratami CYP3A4, zwłaszcza substratami o małym indeksie terapeutycznym (np. karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, sirolimus, takrolimus), należy zachować ostrożność.

Substraty CYP2C8
In vitro iptakopan ma potencjał zależnego od czasu hamowania aktywności enzymu CYP2C8 i może zwiększać ekspozycję na wrażliwe substraty CYP2C8, takie jak repaglinid, dazabuwir lub paklitaksel. Nie badano jednoczesnego stosowania iptakopanu i wrażliwych substratów CYP2C8. W razie konieczności jednoczesnego podawania iptakopanu z wrażliwymi substratami CYP2C8 należy zachować ostrożność.

Działania niepożądane - Iptakopan

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, ból głowy, biegunka.

Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie oskrzeli, zmniejszenie liczby płytek krwi, zawroty głowy, ból brzucha, nudności, ból stawów.

Niezbyt często: bakteryjne zapalenie płuc, pokrzywka.

Glomerulopatia C3
Bardzo często występowało zakażenie górnych dróg oddechowych, natomiast zakażenie pneumokokami występowało często.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych kilku pacjentów przyjęło maks. 800 mg/d iptakopanu i ta dawka była dobrze tolerowana. U zdrowych ochotników największa dawka wyniosła 1,2 g i podano ją w dawce pojedynczej – była dobrze tolerowana. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy rozpocząć leczenie podtrzymujące i objawowe.

Ciąża i laktacja - Iptakopan

Ciąża
Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iptakopanu u kobiet w ciąży. Napadowa nocna hemoglobinuria w okresie ciąży wiąże się z występowaniem niepożądanych działań u matki, w tym z nasileniem cytopenii, zdarzeniami zakrzepowymi, zakażeniami, krwawieniem, poronieniem i zwiększonym ryzykiem zgonu, a także zwiększonym ryzykiem zgonu płodu i przedwczesnym porodem. Glomerulopatia C3 w okresie ciąży może wiązać się z występowaniem niepożądanych działań u matki, w szczególności ze stanem przedrzucawkowym i poronieniem, a także z niekorzystnym wpływem na płód, w tym z wcześniactwem i małą masą urodzeniową. W razie konieczności można rozważyć zastosowanie iptakopanu u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących ciążę po dokonaniu starannej oceny ryzyka i korzyści.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy iptakopan przenika do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących wpływu iptakopanu na noworodki/niemowlęta karmione piersią lub na wytwarzanie pokarmu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie iptakopanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Iptakopan

Podawać p.o., niezależnie od posiłków.

Dorośli. 200 mg 2 ×/d.

Czas trwania leczenia
Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) wymaga długotrwałego leczenia; nie zaleca się przerywania leczenia, chyba że wystąpią wskazania kliniczne.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, należy jak najszybciej przyjąć jedną dawkę (nawet jeśli do przyjęcia kolejnej dawki według planu pozostało niewiele czasu), a następnie powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Pacjentów z PNH, którzy pominęli kilka kolejnych dawek należy kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

Zmiana leczenia z inhibitora C5 u pacjentów z PNH
Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko hemolizy w wyniku nagłego zakończenia leczenia, u pacjentów zmieniających leczenie z ekulizumabu podawanie iptakopanu należy rozpocząć nie później niż po upływie 1 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki ekulizumabu, natomiast u pacjentów zmieniających leczenie z rawulizumabu podawanie iptakopanu należy rozpocząć nie później niż po upływie 6 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki rawulizumabu.
Nie badano zmiany leczenia z inhibitorów układu dopełniacza innych niż ekulizumab i rawulizumab.

Pacjenci z glomerulopatią C3 po przeszczepieniu nerki (nawracająca glomerulopatia C3)
Rozpoznanie nawracającej glomerulopatii C3 należy postawić na podstawie histologicznego odkładania się C3 w kłębuszkach nerkowych przeszczepionej nerki. Depozyty C3 można wykryć w rutynowej biopsji po przeszczepie; w przeciwnym razie biopsję należy wykonać, gdy objawy kliniczne wskazują na nawracającą glomerulopatię C3. Podobnie jak w badaniu X2202, leczenie iptakopanem można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie wyliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR). Doświadczenie stosowania u pacjentów z nawracającą glomerulopatią C3 po przeszczepieniu nerki w badaniach klinicznych jest ograniczone.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat oraz osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo wątroby. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych dializom; nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Uwagi dla Iptakopan

Iptakopan nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny klinicznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające iptakopan