Newirapina (opis profesjonalny)

Działanie - Newirapina

Mechanizm działania
Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1, należący do pochodnych dipirydodiazepinonu. Działa poprzez bezpośrednie połączenie z odwrotną transkryptazą wirusa, blokując aktywność polimerazy DNA. Nie działa na odwrotną transkryptazę HIV-2 ani na polimerazy DNA organizmów eukariotycznych. Działa addytywnie lub synergistycznie z zydowudyną, abakawirem, didanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, lamiwudyną, tenofowirem, sakwinawirem, amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem i typranawirem. Oporność na newirapinę wiąże się z mutacją Y181C i/lub V106A HIV-1 RT. In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Po niepowodzeniu leczenia newirapiną możliwe jest wystąpienie oporności krzyżowej na delawirdynę lub efawirenz. W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować leczenie etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekiem z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wejścia HIV jest mało prawdopodobne.

Farmakokinetyka
Dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi ponad 90%, t_max – 4 h; pokarm ani leki zobojętniające sok żołądkowy bądź preparaty buforowane nie wpływają na wchłanianie newirapiny. W 60% wiąże się z białkami osocza, ulega dystrybucji do wielu tkanek i narządów, przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. Metabolizm zachodzi w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP3A cytochromu P-450. t_1/2 po jednokrotnym podaniu wynosi ok. 45 h, po wielokrotnym podaniu – ok. 25–30 h, co jest związane z autoindukcją metabolizmu. Wydalanie następuje przez nerki, głównie w postaci glukuronianów. Zaburzenie czynności nerek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne newirapiny. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do kumulacji newirapiny i nasilenia działań niepożądanych.

Wskazania do stosowania - Newirapina

Leczenia zakażenia HIV
Skojarzone leczenie przeciwwirusowe dorosłych, młodzieży i dzieci zakażonych HIV-1. W większości przypadków lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).

Przeciwwskazania stosowania - Newirapina

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), zwiększenie aktywności ALT bądź AST powyżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (do czasu ustabilizowania się wyników poniżej 5-krotności górnej granicy normy), równoległe stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca.

Reakcje skórne, ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Chorzy w ciągu pierwszych 18 tyg. leczenia (szczególnie pierwszych 6 tyg.) wymagają intensywnego monitorowania ze względu na ryzyko powikłań, w tym powikłań zagrażających życiu, ze strony wątroby (hepatotoksyczność, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby) i skóry (zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, reakcje nadwrażliwości); stosowanie prednizonu nie zmniejsza częstości występowania reakcji skórnych. Zwiększone ryzyko reakcji ze strony wątroby występuje u kobiet, osób ze zwiększoną liczbą komórek CD4+ oraz osób ze zwiększoną aktywnością ALT lub AST (ponad 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) bądź przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie. Leczenia newirapiną nie należy rozpoczynać u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 >250 komórek/mm³ i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 >400 komórek/mm³, u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami. Leczenie należy przerwać jeśli rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości. Niekiedy uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Nie stosować w przypadku nawrotu zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu leku u chorych, u których wystąpiło zwiększenie aktywności ALT lub AST ponad 5-krotność górnego zakresu normy podczas leczenia newirapiną. Nie podawać ponownie u pacjentów, u których na stałe przerwano podawanie leku z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku toksycznego działania newirapiny. Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa i Johnsona oraz martwica toksyczna rozpływna naskórka.

Kontrola czynności wątroby
Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w ciągu 2 pierwszych mies. leczenia, po 3. mies. a następie w regularnych odstępach czasu. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia lub w jego trakcie aktywność ALT lub AST przekracza 2,5-krotność górnej granicy normy, badania kontrolne należy przeprowadzać częściej.

Profilaktyka poekspozycyjna
Nie zaleca się stosowania w profilaktyce u osób po ekspozycji na HIV.

Zespół reakcji immunologicznej
U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym na początku skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwuje się w ciągu kilku pierwszych tyg. lub mies. po rozpoczęciu leczenia. Najczęściej są to: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne, takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, które mogą wystąpić nawet wiele mies. od rozpoczęcia leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych
U pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje ze strony skóry i/lub wątroby związane ze stosowaniem newirapiny obserwowano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

Martwica kości
U chorych z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną zakażeniem HIV, leczonych długotrwale skojarzonymi środkami przeciwretrowirusowymi odnotowano przypadki martwicy kości.

Ostrzeżenia
Stosowanie leku nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1, nie zapobiega zakażeniom oportunistycznym ani innym powikłaniom zakażenia HIV-1. Chociaż wykazano znaczne zmniejszenie ryzyka przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć niewielkiego ryzyka, dlatego należy stosować środki ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze
Tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę; nie powinny być stosowane przez osoby z dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy (np. galaktozemia), pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Zawiesina doustna zawiera sacharozę i sorbitol; nie powinny jej stosować osoby z dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy; parahydroksybenzoesan metylu i propylu mogą powodować reakcje alergiczne.

Interakcje - Newirapina

Substraty CYP3A4, substraty CYP2B6
Newirapina indukuje CYP3A i najprawdopodobniej CYP2B6 cytochromu P-450, maks. indukcja występuje w ciągu 2–4 tyg. od rozpoczęcia leczenia; działanie to może prowadzić do zmniejszenia stężenia substratów tych izoenzymów we krwi; podczas równoległego stosowania należy ściśle monitorować ich skuteczność.

Leki których równoległe stosowanie nie jest zalecane
Nie zaleca się równoległego stosowania newirapiny z delawirdyną, etrawiryną, rylpiwiryną, atazanawirem z rytonawirem, elwitegrawirem z kobicystatem, boceprewirem.

Klarytromycyna
Podczas stosowania newirapiny z klarytromycyną, dochodzi do zmniejszenia średniego AUC i c_min klarytromycyny i zwiększenia średniego AUC i c_max jej czynnego metabolitu, zwiększenia AUC, c_max i c_min newirapiny. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, np. azytromycyny.

Ryfabutyna
Ryfabutynę i newirapinę można stosować równolegle bez konieczności zmiany dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą u niektórych chorych może dochodzić do zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę i ryzyka wystąpienia objawów toksyczności; należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego.

Ryfampicyna
Ryfampicyna zmniejsza stężenie newirapiny w osoczu; nie zaleca się równoległego stosowania; u chorych stosujących newirapinę, u których wystąpiła gruźlica należy rozważyć zastosowanie ryfabutyny.

Ketokonazol
Newirapina powoduje zmniejszenie stężenia ketokonazolu w osoczu; równoległe stosowanie nie jest zalecane.

Flukonazol
Flukonazol zwiększa stężenie newirapiny w osoczu; podczas równoległego stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów.

Itrakonazol
Newirapina zmniejsza stężenie itrakonazolu w osoczu, w przypadku równoległego stosowania należy rozważyć zwiększenie jego dawki.

Ziele dziurawca
Nie stosować równolegle z preparatami zawierającymi ziele dziurawca, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie newirapiny we krwi; działanie indukujące metabolizm newirapiny może się utrzymywać co najmniej przez 2 tyg. od zakończenia stosowania preparatów dziurawca.

Telaprewir
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru i newirapiny; rozważyć dostosowanie dawki telaprewiru.

Efawirenz
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania newirapiny i efawirenzu ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności; leczenie w tym skojarzeniu nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych leków w monoterapii.

Fosamprenawir, rytonawir
Newirapinę można stosować w skojarzeniu z fosameprenawirem i rytonawirem bez modyfikacji dawkowania; nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fosamprenawirem bez rytonawiru.

Warfaryna
Równoległe stosowanie newirapiny i warfaryny może mieć wpływ na parametry krzepnięcia; należy je odpowiednio monitorować.

Metadon
Chorych stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie newirapiną należy obserwować, czy nie występują objawy odstawienne i w razie potrzeby odpowiednio skorygować dawkę.

Lopinawir, rytonawir
U dorosłych zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru i rytonawiru do 533/133 mg lub 500/125 mg 2 ×/d podczas posiłków; nie jest konieczna modyfikacja dawkowania newirapiny. U dzieci rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru i rytonawiru do 300/75 mg/m² pc. 2 ×/d podczas posiłków, szczególnie u osób, u których podejrzewa się zmniejszoną wrażliwość na te leki.

Zydowudyna
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania newirapiny i zydowudyny. U chorych przyjmujących skojarzenie tych leków, szczególnie u dzieci i młodzieży, osób stosujących duże dawki zydowudyny, pacjentów z małą rezerwą szpikową, a także chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV występuje zwiększone ryzyko granulocytopenii; podczas leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Cymetydyna
Nie obserwuje się istotnego wpływu newirapiny na farmakokinetykę cymetydyny.

Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy
Pokarm i leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny.

Środki antykoncepcyjne
Newirapina może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż depomedroksyprogesteron. Podczas leczenia newirapiną nie należy stosować doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji; zaleca się stosowanie innej lub dodatkowej metody antykoncepcji.

Leki, których równoległe stosowanie nie wymaga modyfikacji dawki
Bez zmian dawkowania newirapinę można stosować z następującymi lekami: didanozyna, emtrycytabina, abakawir, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir, darunawir, rytonawir, sakwinawir z rytonawirem, typranawir, enfuwirtyd, marawirok, raltegrawir, adefowir, entekawir, pegylowany interferon alfa 2a i alfa 2b, rybawiryna, telbiwudyna.

Działania niepożądane - Newirapina

Faza wstępna leczenia

Często: ból głowy, ból brzucha, nudności, biegunka, wysypka (6,7%), zmęczenie, gorączka.

Niezbyt często: granulocytopenia, nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, wymioty, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, ból stawów i mięśni, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności ALT, AST, GGTP, aminotransferaz, enzymów wątrobowych, hipertransaminazemia), zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie ciśnienia tętniczego.

Rzadko: niedokrwistość, zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność – 0,09%).

Faza leczenia podtrzymującego

Często: ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność – 1,6%), wysypka (5,7%), zmęczenie, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności ALT, AST, GGTP, aminotransferaz, enzymów wątrobowych, hipertransaminazemia), zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie ciśnienia tętniczego.

Niezbyt często: niedokrwistość, granulocytopenia, nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, ból stawów i mięśni, gorączka.

U dzieci częściej obserwowano występowanie granulocytopenii.

Podczas leczenia skojarzonego lekami przeciwretrowirusowymi odnotowywano także zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Przypadki martwicy kości występowały głównie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną zakażeniem HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu.

Przedawkowanie
Przedawkowanie może powodować obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączkę, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypkę, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie masy ciała. Brak swoistego antidotum. Objawy ustępują po przerwaniu leczenia.

Ciąża i laktacja - Newirapina

Dostępne dane nie wskazują na toksyczność leku powodującą wady rozwojowe lub działania toksyczne u płodu i noworodka. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego. Brak odpowiednich badań u kobiet w ciąży. Należy zachować ostrożność w przypadku konieczności stosowania w okresie ciąży.

Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyska i jest wykrywana w mleku matki. Nie zaleca się karmienia piersią kobietom zakażonym HIV.

Dawkowanie - Newirapina

P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Przeznaczone są dla dorosłych, młodzieży i dzieci po 3. rż. Preparatu w postaci tabl. o przedł. uwalnianiu nie należy podawać podczas 14-dniowej fazy wstępnej u pacjentów rozpoczynających leczenie; należy wówczas stosować tabl. o natychmiastowym uwalnianiu lub zaw. doustną.
Dorośli. 200 mg 1 ×/d przez 14 dni (faza wstępna leczenia), następnie 400 mg 1 ×/d w skojarzeniu z przynajmniej 2 lekami przeciwretrowirusowymi. U chorych przyjmujących dotychczas newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi można zmienić leczenie na preparat w postaci o przedł. uwalnianiu z pominięciem fazy wstępnej leczenia.
Dzieci po 8. rż. i o mc. ≥43,8 kg lub do 8. rż. i o mc. ≥25 kg lub o powierzchni ciała obliczonej wg wzoru Mostellera ≥1,17 m² mogą przyjmować lek według schematu dawkowania dla osób dorosłych. U dzieci po 3. rż. można stosować tabl. o przedł. uwalnianiu w dawce 100 mg (należy sprawdzić ich dostępność). Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu w postaci tabl. o przedł. uwalnianiu u dzieci do 3. rż.

Zawiesina doustna
Dorośli i młodzież po 16. rż. 200 mg 1 ×/d przez 14 dni (faza wstępna leczenia), następnie 200 mg 2 ×/d w skojarzeniu z przynajmniej 2 lekami przeciwretrowirusowymi.
Dzieci do 16. rż. Dawkowanie można ustalić na podstawie masy ciała lub obliczonego wg wzoru Mostellera wskaźnika powierzchni ciała (BSA). Zalecana dawka dla dzieci w każdym wieku wynosi 150 mg/m² pc. 1 ×/d przez 2 tyg., następnie 150 mg/m² pc. 2 ×/d. W zależności od masy ciała: do 8. rż. – 4 mg/kg mc. 1 ×/d przez 14 dni, następnie 7 mg/kg mc. 2 ×/d; 8.–16. rż. – 4 mg/kg mc. 1 ×/d przez 14 dni, następnie 4 mg/kg mc. 2 ×/d. Dawka maks. 400 mg/d.

Informacje dotyczące wszystkich postaci leku
Jeśli w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia stwierdzono wysypkę, do momentu jej ustąpienia nie należy zwiększać dawki; dawki 200 mg 1 ×/d nie stosować dłużej niż 28 dni; po tym czasie należy podać alternatywny lek. W razie przerwania stosowania newirapiny na dłużej niż 7 dni należy rozpocząć podawanie dawek z fazy wstępnej. Podczas leczenia mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania leku; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U chorych z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥20 ml/min) lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki; ze względu na brak badań dotyczących preparatu o przedł. uwalnianiu należy stosować postać o natychmiastowym uwalnianiu; zaleca się podanie dodatkowej dawki 200 mg po każdej dializie.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające newirapina