Pemetreksed (opis profesjonalny)

Działanie - Pemetreksed

Mechanizm działania
Lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne do podziału komórek. In vitro wykazano, że działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) – podstawowych enzymów wykorzystujących foliany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez syntetazę folilpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym t_1/2 wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

Farmakokinetyka
Po podaniu i.v. pemetreksed w ok. 81% wiąże się z białkami osocza. Zaburzenie czynności nerek nie wpływa znacząco na wiązanie z białkami osocza. Lek jest w ograniczonym stopniu metabolizowany w wątrobie. Wydalany głównie z moczem. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka – 19%. t_1/2 wynosi 3,5 h. AUC i c_max zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne leku u chorych poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego i wit. B₁₂.

Wskazania do stosowania - Pemetreksed

Złośliwy międzybłoniak opłucnej; pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca; pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.
U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, w monoterapii jako leczenie drugiego rzutu, a także jako leczenie podtrzymujące u osób, u których nie nastąpiła progresja bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Przeciwwskazania stosowania - Pemetreksed

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie stosować jednocześnie szczepionki przeciw żółtej gorączce. Kobiety leczone pemetreksedem muszą zaprzestać karmienia piersią.

Osoby do 18. rż.
Nie zaleca się stosowania u osób do 18. rż.

Mielosupresja
Pemetreksed może wywoływać mielosupresję; nie należy podawać go aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów zwiększy się co najmniej do 1500 komórek/µl, a liczba płytek krwi – co najmniej do 100 000 komórek/µl.

Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny <45 ml/min. Pacjenci z klirensem kreatyniny 45–79 ml/min powinni unikać przyjmowania NLPZ, jak ibuprofen lub kwas acetylosalicylowy (>1,3 g/d) 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po jego podaniu; natomiast NLPZ o długim t_1/2 co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej przez 2 dni po jego podaniu.

Nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni
U chorych z klinicznie istotnym nagromadzeniem płynu w trzeciej przestrzeni można przed podaniem pemetreksedu doprowadzić do zmniejszenia wysięku.

Odwodnienie
W związku z obserwowanymi przypadkami znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy przed podaniem leków należy podać choremu leki przeciwwymiotne oraz przed podaniem i/lub po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

Szczepionki
W związku z częstym upośledzeniem układu odpornościowego u chorych na nowotwory złośliwe nie zaleca się jednoczesnego podawania żywych atenuowanych szczepionek.

Popromienne zapalenie płuc
U chorych poddawanych radioterapii przed leczeniem pemetreksedem, w jego trakcie lub po nim, zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc; należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych chorych oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków uwrażliwiających na promieniowanie jonizujące. U pacjentów poddawanych radioterapii w ciągu tygodni lub lat poprzedzających leczenie pemetreksedem występowały przypadki nawrotu objawów popromiennych.

Interakcje - Pemetreksed

Leki nefrotoksyczne
Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed równolegle z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydy, diuretyki pętlowe, związki platyny, cyklosporyna), ponieważ może to potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensu nerkowego pemetreksedu.

Substancje wydzielane w cewkach nerkowych
Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania substancji wydzielanych w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny), ponieważ może to potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensu pemetreksedu.

NLPZ
U chorych z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min), stosowanie dużych dawek NLPZ, jak ibuprofen >1,6 g/d lub kwas acetylosalicylowy ≥1,3 g/d może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Chorzy z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) powinni unikać przyjmowania NLPZ (np. ibuprofenu lub kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach) 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po jego podaniu, natomiast NLPZ o dłuższym t_1/2 (piroksykam, rofekoksyb) – co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej przez 2 dni po jego podaniu. W razie konieczności równoległego stosowania NLPZ, należy kontrolować stan chorego w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Leki metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2
W badaniach in vitro pemetreksed nie hamował w sposób klinicznie istotny metabolizmu leków z udziałem izoenzymów CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Leki przeciwzakrzepowe
Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u chorych na nowotwory złośliwe i częste stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego należy często oznaczać INR.

Szczepionki
Jednoczesne stosowanie leków cytotoksycznych i szczepionki przeciwko żółtej gorączce może powodować wystąpienie prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków cytotoksycznych i żywych szczepionek atenuowanych. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u chorych z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją.

Niezgodności
Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z roztworami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera i roztworem Ringera z mleczanem. Preparatu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Działania niepożądane - Pemetreksed

Bardzo często: zaburzenia krwi i układu chłonnego (zmniejszenie liczby neutrofilów/granulocytów, leukocytów, płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), objawy toksyczności w obrębie przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie gardła, jadłowstręt, biegunka, zaparcie), znużenie, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny, osutka, złuszczanie się naskórka, utrata włosów.

Często: zapalenie spojówek, odwodnienie, niestrawność, zaburzenia smaku, zwiększenie aktywności ALT, AST, świąd, gorączka, neuropatia nerwów czuciowych. Inne: nefrotoksyczność, zakażenie, reakcje nadwrażliwości, rumień wielopostaciowy, nadkomorowe zaburzenia rytmu, zatorowość płucna. W trakcie badań klinicznych często odnotowywano posocznicę, niezbyt często ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał serca (zwykle w przypadku leczenia skojarzonego z innym lekiem cytotoksycznym; u większości chorych wcześniej występowały czynniki ryzyka chorób układu krążenia), pancytopenię, zapalenie okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, perforację jelit, martwicę jelit, zapalenie jelita ślepego), śródmiąższowe zapalenie płuc z niewydolnością oddechową, obrzęki, zapalenie przełyku, popromienne zapalenie przełyku, rzadko – zapalenie wątroby.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano niezbyt często ostrą niewydolność nerek, popromienne zapalenie płuc u chorych poddawanych radioterapii przed leczeniem pemetreksedem, w jego trakcie lub po nim, niedokrwienie obwodowe prowadzące niekiedy do martwicy kończyny, rzadko – nawroty objawów popromiennych u chorych poddawanych wcześniej radioterapii, zespół Stevensa i Johnsona, martwicę toksyczną rozpływną naskórka, wstrząs anafilaktyczny, niedokrwistość hemolityczną.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania: neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie błon śluzowych, polineuropatia czuciowa i osutka. Prawdopodobnym powikłaniem przedawkowania leku może być zahamowanie czynności szpiku. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub zapalenie błon śluzowych. Należy monitorować stan chorego i wdrożyć leczenie podtrzymujące oraz rozważyć zastosowanie folinianu wapnia lub kwasu foliowego.

Ciąża i laktacja - Pemetreksed

Kategoria D. Pemetreksedu nie należy stosować w ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie leczenia stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i przez 6 mies. po jego zakończeniu; zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią.

Dawkowanie - Pemetreksed

I.v. we wlewie trwającym 10 min.

Dorośli (w tym chorzy w podeszłym wieku).
W skojarzeniu z cisplatyną 500 mg/m² pc. w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc., należy ją podawać we wlewie trwającym 2 h, ok. 30 min po zakończeniu wlewu pemetreksedu. Choremu należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed podaniem i/lub po podaniu cisplatyny.

W monoterapii w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii 500 mg/m² pc. w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać kortykosteroid. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego p.o. 2 ×/d.

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci powinni również otrzymywać suplementację witaminową. Codziennie należy podawać p.o. kwas foliowy lub preparat wielowitaminowy zawierający ten związek (350–1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie 1. dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać i.m. 1000 µg wit. B₁₂. Kolejne wstrzyknięcia wit. B₁₂ można podawać w dniu podania pemetreksedu. Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi oraz badania krwi oceniające czynność nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów >=1500 komórek/µl, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/µl, klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, AST, ALT ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U chorych z przerzutem do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AST i ALT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Szczegółowe dane dotyczące modyfikacji dawki – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Jeżeli u chorego wystąpią objawy toksyczności ≥3. stopnia, inne niż zmiany w morfologii krwi obwodowej, bez objawów toksyczności neurologicznej, leczenie należy przerwać aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych; szczegółowe dane dotyczące ponownego leczenia – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Leczenie należy przerwać, jeżeli wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po 2-krotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Uwagi dla Pemetreksed

Wymioty
Stosowanie pemetreksedu wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze podanie deksametazonu.

Sposób stosowania leku
Pemetreksed można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Przeczytaj też artykuły

• Międzybłoniak opłucnej, otrzewnej i osierdzia
• Rak płuca

Preparaty na rynku polskim zawierające pemetreksed