Erlotynib (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Inhibitor kinazy tyrozynowej receptora typu I dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR lub HER1). Silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. Hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i/lub jej śmierci.

Farmakokinetyka
Dostępność biologiczna erlotynibu wynosi 59%, tmax po podaniu doustnym – 4 h; ekspozycja może ulegać zwiększeniu pod wpływem pokarmu. Lek jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej ludzi. W 95% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną). Jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu P-450, głównie CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2. Elementem klirensu metabolicznego erlotynibu może być też metabolizm pozawątrobowy z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych. Erlotynib jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP1A1 cytochromu P-450 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która zachodzi za pośrednictwem UGT1A1. Zidentyfikowano 3 główne szlaki metaboliczne: (1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; (2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; (3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413 powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazują siłę działania porównywalną do erlotynibu w warunkach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo; osiągają w osoczu stężenia <10% stężenia erlotynibu i mają podobną do niego farmakokinetykę. Ponad 90% erlotynibu wydalane jest w postaci metabolitów z kałem, ok. 9% z moczem, w postaci niezmienionej <2%. t1/2 wynosi 36,2 h, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 7–8 dni.

Wskazania

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR.
Leczenie podtrzymujące u pacjentów niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.
Leczenie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii.

Stosowanie leku u pacjentów nowotworem bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne warianty leczenia uznaje się za nieodpowiednie. Nie wykazano korzyści dotyczących czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których nie stwierdzano ekspresji receptora EGFR.

Rak trzustki
Leczenie skojarzone z gemcytabiną pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami; nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z miejsowo zaawansowaną chorobą.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Status mutacji EGFR
Przed rozpoczęciem leczenia należy określić status mutacji EGFR u chorego.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Ze względu na brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie należy przerwać, jeśli w jego trakcie wystąpią poważne zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u osób z ciężką niewydolnością nerek.

Objawy niepożądane ze strony płuc
U chorych, u których nagle wystąpią nowe i/lub narastające niewyjaśnione objawy ze strony płuc (duszność, kaszel, gorączka), należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki; w przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy zaprzestać stosowania leku i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

Biegunka
W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć odpowiednie leczenie (np. loperamidem); u niektórych chorych konieczne jest stopniowe zmniejszenie dawki; w razie nasilonych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (ciężka lub uporczywa biegunka, nudności, jadłowstręt i wymioty z towarzyszącym odwodnieniem) należy zaprzestać podawania erlotynibu i wdrożyć odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. U pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy, w tym stężenie potasu.

Perforacja przewodu pokarmowego
U chorych przyjmujących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego; większe ryzyko dotyczy osób stosujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ i/lub chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem.

Induktory i inhibitory CYP3A4
Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 – nasilać jego działania toksyczne; należy unikać równoległego stosowania.

Zmiany skórne
Leczenie erlotynibem należy przerwać czasowo lub całkowicie w przypadku wystąpienia nasilonych zmian skórnych pęcherzowych, złuszczających lub o charakterze pryszczy.

Zapalenie rogówki
Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki należy niezwłocznie skonsultować przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki leczenie erlotynibem należy czasowo przerwać lub całkowicie zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikającego z dalszego stosowania leku. Należy zachować szczególną ostrożność u osób, u których wystąpiło w przeszłości zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać suchości oka.

Leki wpływające na pH i wydzielanie soku żołądkowego
Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków zwiększających pH soku żołądkowego, unikać stosowania z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 i lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku. W razie potrzeby podania leków zobojętniających sok żołądkowy należy zastosować je przynajmniej 4 h przed podaniem erlotynibu lub 2 h po jego podaniu.

Dzieci i młodzież do 18. rż.
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje

Silne induktory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450
Silne induktory izoenzymu CYP3A4 (m.in. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, preparaty ziela dziurawca) zwiększają metabolizm erlotynibu i istotnie zmniejszają jego stężenie w osoczu. Należy unikać równoległego stosowania, a jeśli to niemożliwe, rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg, ściśle kontrolując bezpieczeństwo leczenia, a w przypadku dobrej tolerancji przez okres >2 tyg. – do 450 mg.

Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (m.in. azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy, erytromycyna, klarytromycyna) powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu; w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.

Substraty CYP3A4 cytochromu P-450
Podczas równoległego stosowania substratów CYP3A4 wystąpienie klinicznie istotnych interakcji wpływających na ich klirens jest mało prawdopodobne; w badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie paklitakselu, będącego substratem CYP3A4/2C8; w innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na klirens midazolamu i erytromycyny, ale zmniejsza dostępność biologiczną midazolamu podawanego p.o.

Inhibitory izoenzymu CYP1A2 cytochromu P-450
Ze względu na ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec tego izoenzymu nie jest znane. Ze względu na brak odpowiednich badań należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna), a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zależnych od erlotynibu można zmniejszyć jego dawkę.

Substraty UGT1A1
Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z lekami będącymi substratami UGT1A1, wydalanymi wyłącznie w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. U pacjentów z niskim stopniem ekspresji UGT1A1 lub z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym zwiększeniu może ulegać stężenie bilirubiny w surowicy; należy zachować ostrożność, stosując lek w tej grupie chorych.

Możliwe są też interakcje z inhibitorami bądź induktorami izoenzymów CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych.

Leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny
U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny (w tym warfarynę) należy regularnie monitorować czas protrombinowy lub INR.

Statyny
Równoległe stosowanie erlotynibu i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii.

Inhibitory glikoproteiny-P
Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny P, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania jej inhibitorów, np. cyklosporyny lub werapamilu.

Leki wpływające na wydzielanie i pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność erlotynibu zmniejsza się przy pH >5, dlatego leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej oraz leki z grupy antagonistów receptora H2 mogą upośledzać wchłanianie erlotynibu i zmniejszać jego dostępność biologiczną. Należy unikać równoległego stosowania inhibitorów pompy protonowej. W razie konieczności stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy należy je podać co najmniej 4 h przed przyjęciem erlotynibu lub 2 h po jego podaniu. Jeśli rozważane jest równoległe stosowanie ranitydyny, oba leki należy podawać naprzemiennie – erlotynib należy przyjmować 2 h przed zastosowaniem ranitydyny lub 10 h po jej zastosowaniu.

Gemcytabina
Gemcytabina nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę erlotynibu, a erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.

Karboplatyna, paklitaksel
Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy. Podczas stosowania z karboplatyną i paklitakselem AUC0-48 karboplatyny ulega zwiększeniu o 10,6%; znaczenie tej zmiany jest nieistotne.

Kapecytabina
Kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu w surowicy, natomiast erlotynib nie wpływa znacząco na farmakokinetykę kapecytabiny.

Inhibitory proteasomów
Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu.

Palenie tytoniu
Palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%; osobom palącym tytoń należy doradzić zaprzestanie palenia.

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia pierwszego rzutu u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca są wysypka (80%) i biegunka (57%); zwykle są to reakcje 1. lub 2. stopnia i można je opanować bez konieczności leczenia. W leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu wysypka wystąpiła u ok. 49% chorych, a biegunka u ok. 24%; nie zaobserwowano reakcji 4. stopnia. W leczeniu drugiego rzutu najczęstszymi działaniami niepożądanymi była wysypka (75%) i biegunka (54%), zwykle 1. lub 2. stopnia, bez konieczności ich leczenia; reakcje 3. i 4. stopnia występowały z częstością odpowiednio 9% i 6%. Wysypka ma najczęściej postać łagodnych i umiarkowanych zmian rumieniowych lub grudkowo-krostkowych, mogących pojawiać się lub nasilać pod wpływem działania promieni słonecznych.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia skojarzonego chorych z rakiem trzustki są zmęczenie, wysypka i biegunka.

Bardzo często:
w monoterapii i leczeniu skojarzonym – zakażenia, kaszel, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie;
w monoterapii – brak łaknienia, suche zapalenie rogówki i spojówek, zapalenie spojówek, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, świąd, suchość skóry;
w leczeniu skojarzonym – zmniejszenie masy ciała, depresja, neuropatia, ból głowy, niestrawność, wzdęcia, utrata włosów, gorączka, dreszcze.
Ponadto nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, przeważnie niewielkie lub umiarkowane, przemijające lub związane z przerzutami do wątroby.

Często:
krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego (w badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z równoległym stosowaniem warfaryny lub NLPZ), suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik, trądzikowe zapalenie skóry, pęknięcia skóry, niewydolność nerek.

Niezbyt często:
zmiany dotyczące rzęs (wrastanie, nadmierny wzrost, pogrubienie), brwi lub paznokci (kruchość), łagodne reakcje skórne (np. przebarwienia), zapalenie nerek, białkomocz.

Rzadko:
niewydolność wątroby (czynnikami sprzyjającymi była wcześniejsza choroba wątroby lub równoległe stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Bardzo rzadko:
perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenia błony naczyniowej oka, zespół Stevensa i Johnsona, zespół Lyella.

Przedawkowanie
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zaprzestać leczenia erlotynibem i rozpocząć leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja

Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, jednak nie można wykluczyć niepożądanego działania na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu. Potencjalne ryzyko stosowania erlotynibu u kobiet ciężarnych nie jest znane.

W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do pokarmu kobiecego; nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie

Dorośli. P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po nim.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. 150 mg/d.

Rak trzustki. 100 mg/d w skojarzeniu z gemcytabiną. U chorych, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4–8 tyg. leczenia, należy powtórnie rozważyć zasadność kontynuacji leczenia.

Modyfikacja dawkowania
W razie konieczności modyfikacji dawki należy ją zmniejszać stopniowo o 50 mg. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 lub leków wpływających na CYP3A4.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Zachować ostrożność u chorych z niewydolnością wątroby; w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Ze względu na brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek; najprawdopodobniej nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Uwagi

Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych
Nie przeprowadzono badań, wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające erlotynib

Erlotinib Krka (tabletki powlekane) Erlotinib Zentiva (tabletki powlekane) Tarceva 25 (tabletki powlekane) Tarceva 100 (tabletki powlekane) Tarceva 150 (tabletki powlekane)

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.