medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Inhibitor kinazy tyrozynowej receptora typu I dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR lub HER1). Silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. Hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i/lub jej śmierci.
Farmakokinetyka
Dostępność biologiczna erlotynibu wynosi 59%, tmax po podaniu doustnym – 4 h; ekspozycja może ulegać zwiększeniu pod wpływem pokarmu. Lek jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej ludzi. W 95% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną). Jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu P-450, głównie CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2. Elementem klirensu metabolicznego erlotynibu może być też metabolizm pozawątrobowy z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych. Erlotynib jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP1A1 cytochromu P-450 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która zachodzi za pośrednictwem UGT1A1. Zidentyfikowano 3 główne szlaki metaboliczne: (1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; (2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; (3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413 powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazują siłę działania porównywalną do erlotynibu w warunkach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo; osiągają w osoczu stężenia <10% stężenia erlotynibu i mają podobną do niego farmakokinetykę. Ponad 90% erlotynibu wydalane jest w postaci metabolitów z kałem, ok. 9% z moczem, w postaci niezmienionej <2%. t1/2 wynosi 36,2 h, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 7–8 dni.
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR.
Leczenie podtrzymujące u pacjentów niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.
Leczenie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii.
Stosowanie leku u pacjentów nowotworem bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne warianty leczenia uznaje się za nieodpowiednie. Nie wykazano korzyści dotyczących czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których nie stwierdzano ekspresji receptora EGFR.
Rak trzustki
Leczenie skojarzone z gemcytabiną pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami; nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z miejsowo zaawansowaną chorobą.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Status mutacji EGFR
Przed rozpoczęciem leczenia należy określić status mutacji EGFR u chorego.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Ze względu na brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie należy przerwać, jeśli w jego trakcie wystąpią poważne zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u osób z ciężką niewydolnością nerek.
Objawy niepożądane ze strony płuc
U chorych, u których nagle wystąpią nowe i/lub narastające niewyjaśnione objawy ze strony płuc (duszność, kaszel, gorączka), należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki; w przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy zaprzestać stosowania leku i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.
Biegunka
W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć odpowiednie leczenie (np. loperamidem); u niektórych chorych konieczne jest stopniowe zmniejszenie dawki; w razie nasilonych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (ciężka lub uporczywa biegunka, nudności, jadłowstręt i wymioty z towarzyszącym odwodnieniem) należy zaprzestać podawania erlotynibu i wdrożyć odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. U pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy, w tym stężenie potasu.
Perforacja przewodu pokarmowego
U chorych przyjmujących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego; większe ryzyko dotyczy osób stosujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ i/lub chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem.
Induktory i inhibitory CYP3A4
Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 – nasilać jego działania toksyczne; należy unikać równoległego stosowania.
Zmiany skórne
Leczenie erlotynibem należy przerwać czasowo lub całkowicie w przypadku wystąpienia nasilonych zmian skórnych pęcherzowych, złuszczających lub o charakterze pryszczy.
Zapalenie rogówki
Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki należy niezwłocznie skonsultować przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki leczenie erlotynibem należy czasowo przerwać lub całkowicie zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikającego z dalszego stosowania leku. Należy zachować szczególną ostrożność u osób, u których wystąpiło w przeszłości zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać suchości oka.
Leki wpływające na pH i wydzielanie soku żołądkowego
Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków zwiększających pH soku żołądkowego, unikać stosowania z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 i lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku. W razie potrzeby podania leków zobojętniających sok żołądkowy należy zastosować je przynajmniej 4 h przed podaniem erlotynibu lub 2 h po jego podaniu.
Dzieci i młodzież do 18. rż.
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.
Silne induktory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450
Silne induktory izoenzymu CYP3A4 (m.in. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, preparaty ziela dziurawca) zwiększają metabolizm erlotynibu i istotnie zmniejszają jego stężenie w osoczu. Należy unikać równoległego stosowania, a jeśli to niemożliwe, rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg, ściśle kontrolując bezpieczeństwo leczenia, a w przypadku dobrej tolerancji przez okres >2 tyg. – do 450 mg.
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (m.in. azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy, erytromycyna, klarytromycyna) powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu; w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.
Substraty CYP3A4 cytochromu P-450
Podczas równoległego stosowania substratów CYP3A4 wystąpienie klinicznie istotnych interakcji wpływających na ich klirens jest mało prawdopodobne; w badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie paklitakselu, będącego substratem CYP3A4/2C8; w innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na klirens midazolamu i erytromycyny, ale zmniejsza dostępność biologiczną midazolamu podawanego p.o.
Inhibitory izoenzymu CYP1A2 cytochromu P-450
Ze względu na ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec tego izoenzymu nie jest znane. Ze względu na brak odpowiednich badań należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna), a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zależnych od erlotynibu można zmniejszyć jego dawkę.
Substraty UGT1A1
Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z lekami będącymi substratami UGT1A1, wydalanymi wyłącznie w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. U pacjentów z niskim stopniem ekspresji UGT1A1 lub z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym zwiększeniu może ulegać stężenie bilirubiny w surowicy; należy zachować ostrożność, stosując lek w tej grupie chorych.
Możliwe są też interakcje z inhibitorami bądź induktorami izoenzymów CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych.
Leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny
U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny (w tym warfarynę) należy regularnie monitorować czas protrombinowy lub INR.
Statyny
Równoległe stosowanie erlotynibu i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii.
Inhibitory glikoproteiny-P
Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny P, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania jej inhibitorów, np. cyklosporyny lub werapamilu.
Leki wpływające na wydzielanie i pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność erlotynibu zmniejsza się przy pH >5, dlatego leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej oraz leki z grupy antagonistów receptora H2 mogą upośledzać wchłanianie erlotynibu i zmniejszać jego dostępność biologiczną. Należy unikać równoległego stosowania inhibitorów pompy protonowej. W razie konieczności stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy należy je podać co najmniej 4 h przed przyjęciem erlotynibu lub 2 h po jego podaniu. Jeśli rozważane jest równoległe stosowanie ranitydyny, oba leki należy podawać naprzemiennie – erlotynib należy przyjmować 2 h przed zastosowaniem ranitydyny lub 10 h po jej zastosowaniu.
Gemcytabina
Gemcytabina nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę erlotynibu, a erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.
Karboplatyna, paklitaksel
Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy. Podczas stosowania z karboplatyną i paklitakselem AUC0-48 karboplatyny ulega zwiększeniu o 10,6%; znaczenie tej zmiany jest nieistotne.
Kapecytabina
Kapecytabina może zwiększać stężenie erlotynibu w surowicy, natomiast erlotynib nie wpływa znacząco na farmakokinetykę kapecytabiny.
Inhibitory proteasomów
Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu.
Palenie tytoniu
Palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%; osobom palącym tytoń należy doradzić zaprzestanie palenia.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia pierwszego rzutu u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca są wysypka (80%) i biegunka (57%); zwykle są to reakcje 1. lub 2. stopnia i można je opanować bez konieczności leczenia. W leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu wysypka wystąpiła u ok. 49% chorych, a biegunka u ok. 24%; nie zaobserwowano reakcji 4. stopnia. W leczeniu drugiego rzutu najczęstszymi działaniami niepożądanymi była wysypka (75%) i biegunka (54%), zwykle 1. lub 2. stopnia, bez konieczności ich leczenia; reakcje 3. i 4. stopnia występowały z częstością odpowiednio 9% i 6%. Wysypka ma najczęściej postać łagodnych i umiarkowanych zmian rumieniowych lub grudkowo-krostkowych, mogących pojawiać się lub nasilać pod wpływem działania promieni słonecznych.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia skojarzonego chorych z rakiem trzustki są zmęczenie, wysypka i biegunka.
Bardzo często:
w monoterapii i leczeniu skojarzonym – zakażenia, kaszel, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie;
w monoterapii – brak łaknienia, suche zapalenie rogówki i spojówek, zapalenie spojówek, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, świąd, suchość skóry;
w leczeniu skojarzonym – zmniejszenie masy ciała, depresja, neuropatia, ból głowy, niestrawność, wzdęcia, utrata włosów, gorączka, dreszcze.
Ponadto nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, przeważnie niewielkie lub umiarkowane, przemijające lub związane z przerzutami do wątroby.
Często:
krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego (w badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z równoległym stosowaniem warfaryny lub NLPZ), suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, trądzik, trądzikowe zapalenie skóry, pęknięcia skóry, niewydolność nerek.
Niezbyt często:
zmiany dotyczące rzęs (wrastanie, nadmierny wzrost, pogrubienie), brwi lub paznokci (kruchość), łagodne reakcje skórne (np. przebarwienia), zapalenie nerek, białkomocz.
Rzadko:
niewydolność wątroby (czynnikami sprzyjającymi była wcześniejsza choroba wątroby lub równoległe stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.
Bardzo rzadko:
perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenia błony naczyniowej oka, zespół Stevensa i Johnsona, zespół Lyella.
Przedawkowanie
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zaprzestać leczenia erlotynibem i rozpocząć leczenie objawowe.
Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, jednak nie można wykluczyć niepożądanego działania na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu. Potencjalne ryzyko stosowania erlotynibu u kobiet ciężarnych nie jest znane.
W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do pokarmu kobiecego; nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.
Dorośli. P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po nim.
Niedrobnokomórkowy rak płuca. 150 mg/d.
Rak trzustki. 100 mg/d w skojarzeniu z gemcytabiną. U chorych, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4–8 tyg. leczenia, należy powtórnie rozważyć zasadność kontynuacji leczenia.
Modyfikacja dawkowania
W razie konieczności modyfikacji dawki należy ją zmniejszać stopniowo o 50 mg. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 lub leków wpływających na CYP3A4.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Zachować ostrożność u chorych z niewydolnością wątroby; w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku. Ze względu na brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek; najprawdopodobniej nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych
Nie przeprowadzono badań, wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
