Deferazyroks

Działanie - Deferazyroks

Mechanizm działania
Lek chelatujący żelazo Trójwartościowy ligand wiążący wybiórczo, z dużym powinowactwem żelazo (III) w stosunku 2:1. Ułatwia wydalanie żelaza, głównie z kałem. Charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi 1,5–4 h. Lek w postaci granulatu i tabletek powlekanych charakteryzuje się większą dostępnością biologiczną niż tabletki do sporz. zaw. doustnej. Dostępność biologiczna leku w postaci tabletek do sporz. zaw. doustnej wynosi ok. 70%; biodostępność leku w postaci tabletek powlekanych jest o 36% większa niż z tabletek do sporz. zaw. doustnej, natomiast granulatu o 52% większa. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu nieznacznie zwiększa AUC, nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę pokarmu takiego jak przecier jabłkowy lub jogurt.
Lek w 99% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą). Głównym szlakiem przemian metabolicznych deferazyroksu jest glukuronidacja, po czym lek jest wydalany z żółcią. Może wystąpić rozpad glukuronidów w jelicie, a następnie reabsorpcja (krążenie jelitowo-wątrobowe) – w badaniu z udziałem zdrowych ochotników podanie cholestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lek o 45%. Lek jest sprzęgany z kwasem glukuronowym głównie przez UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm katalizowany przez cytochrom P-450 prawdopodobnie odgrywa mniejszą rolę u ludzi (8%). Lek i jego metabolity są wydalane w 84% z kałem, w minimalnym stopniu przez nerki (8%). t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 8–16 h. W wydalaniu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP). Całkowita ekspozycja na lek u dzieci i młodzieży jest mniejsza niż u dorosłych (u dzieci w wieku <6 lat o ok. 50%).

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu klinicznym podanie p.o. pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) deferazyroksu spowodowało zwiększenie średniej ekspozycji na lek o 16% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa i Pugha) i o 76% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby średnie c_max deferazyroksu zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie.

Wskazania do stosowania - Deferazyroks

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem
Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych przetoczeń krwi (koncentrat krwinek czerwonych w ilości ≥7 ml/kg mc./mies.) u pacjentów w wieku ≥6 lat z ciężką postacią talasemii beta.
Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie u dzieci w wieku 2–5 lat z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc./mies. koncentratu krwinek czerwonych), u osób w wieku ≥2 lat z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc./mies. koncentratu krwinek czerwonych) oraz u pacjentów ≥2 lat z innymi rodzajami niedokrwistości.
Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego stosowania preparatów chelatujących, u osób w wieku ≥10 lat z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi w przypadku przeciwwskazań do leczenia deferoksaminą lub gdy takie leczenie jest niewystarczające.

Przeciwwskazania stosowania - Deferazyroks

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe podawanie innych środków chelatujących żelazo, klirens kreatyniny <60 ml/min.

Czynność nerek
W badaniach klinicznych u ok. 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, niekiedy wykraczające poza górną granicę normy; zwiększenie to było zależne od dawki. U około 2/3 pacjentów stężenie kreatyniny zmniejszało się do wartości <33% bez dostosowywania dawki, natomiast u 1/3 pacjentów zwiększone stężenie nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy tylko po zmniejszeniu dawki. Podczas porejestracyjnego stosowania deferazyroksu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. Po wprowadzeniu leku do obrotu niekiedy pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ.
Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia 2-krotnie oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny i/lub stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować co tydzień w 1. mies. po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia (w tym po zmianie postaci leku), a następnie co 1 mies.
U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz w przypadku stosowania leków o działaniu nefrotoksycznym istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów otrzymujących duże dawki leku i/lub o mniejszym wskaźniku transfuzji (<7 ml/kg mc./mies. lub <2 j./mies. u dorosłych).
Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty.
Ze względu na zgłaszane przypadki kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem, głównie u osób z zaburzeniami czynności nerek, chorobami cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunką, bądź stanami, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, należy w tych populacjach monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli stwierdzi się wystąpienie kwasicy metabolicznej, należy rozważyć przerwanie leczenia deferazyroksem.
Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci, zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości, powiązanymi z encefalopatią hiperamonemiczną. Zaleca się, aby podczas leczenia oznaczać stężenie amoniaku, a u osób z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej.
U dorosłych dawkę można zmniejszyć o 7 mg/kg mc./d, jeśli podczas 2 kolejnych wizyt stężenie kreatyniny w surowicy zwiększy się o >33% powyżej wartości średnich oznaczeń sprzed leczenia, klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy (<90 ml/min) i nie można przypisać tego innym przyczynom.
U dzieci dawkę można zmniejszyć o 7 mg/kg mc., jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy (<90 ml/min) i/lub stężenie kreatyniny w surowicy podczas 2 kolejnych wizyt zwiększy się do wartości powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku pacjenta.
Należy przerwać leczenie u dorosłych pacjentów i dzieci, jeśli po zmniejszeniu dawki stężenie kreatyniny w surowicy utrzymuje się >33% powyżej wartości oznaczonych przed leczeniem i/lub klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej dolnej granicy normy. Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej.
Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i/lub w zależności od wskazań klinicznych: białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc) lub cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u leczonych deferazyroksem dzieci i młodzieży z talasemią beta. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego), chorego należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych badań, takich jak biopsja nerki.

Czynność wątroby
Lek nie jest zalecany u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U osób leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości wskaźników czynności wątroby, zgłaszano też przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem. Ponadto, zwłaszcza u dzieci, istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich postaci zaburzeń czynności wątroby, powiązanych z encefalopatią hiperamonemiczną, przebiegających ze zmianami świadomości. Zaleca się oznaczanie stężenia amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem. Należy starać się zachować właściwe nawodnienie u osób z ryzykiem niedoboru płynów (np. biegunką lub wymiotami), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami, w tym z istniejącą uprzednio marskością wątroby, jednak nie można wykluczyć wpływu deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego.
Zaleca się kontrolowanie aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki.

Osoby z krótkim przewidywanym czasem przeżycia
Nie zaleca się stosowania leku u osób z krótkim przewidywanym czasem przeżycia, zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, ponieważ korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka.

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki).

Dzieci i młodzież
Dane dotyczące leczenia dzieci i młodzieży z talasemią niezależną od przetoczeń krwi są bardzo ograniczone, a skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. Chorych należy ściśle monitorować w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzeń (niekiedy licznych), krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, perforacji ściany przewodu pokarmowego oraz zakończonych zgonem krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi. Należy monitorować chorych pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, a w razie podejrzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego szybko wykonać odpowiednie badania dodatkowe i zastosować właściwe leczenie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania leków, takich jak: NLPZ, kortykosteroidy, doustne bisfosfoniany, leki przeciwzakrzepowe oraz u osób z liczbą płytek krwi <50 000/µl.

Wysypka
Podczas leczenia mogą wystąpić wysypki skórne, które zwykle ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem steroidu p.o.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane
Podczas leczenia zgłaszano ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa i Johnsona, martwicę toksyczną rozpływną naskórka i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). W przypadku podejrzenia ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować.

Reakcje nadwrażliwości
W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości leczenie należy trwale przerwać.

Badania słuchu i wzroku oraz masy ciała, wzrostu i rozwoju seksualnego
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 12 mies. należy wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka) oraz, u dzieci i młodzieży, badanie masy ciała, wzrostu i rozwoju seksualnego. W razie stwierdzenia zaburzeń widzenia lub słyszenia rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Monitorowanie stężenia ferrytyny
Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W przypadku leczenia dużymi dawkami oraz gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy ulegnie stałemu zmniejszaniu poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w przypadku talasemii niezależnej od przetoczeń krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację zmian stężeń kreatyniny, ferrytyny i aktywności aminotransferaz w surowicy.

Zaburzenia krwi
U pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego, jednak nie można wykluczyć roli deferazyroksu jako czynnika wywołującego lub nasilającego cytopenię. W przypadku wystąpienia cytopenii o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Zaburzenia czynności serca
Podczas długotrwałego leczenia pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Deferazyroks

Pokarm
Przyjmowanie leku z bogatotłuszczowym posiłkiem może wpływać na jego dostępność biologiczną, dlatego zaleca się przyjmowanie leku na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Leki zobojetniające zawierające glin
Nie przeprowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i leków zobojętniających zawierających glin. Chociaż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się równoległego stosowania.

Silne induktory UGT
Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie deferazyroksu (pojedyncza dawka 30 mg/kg mc.) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny (w dawce wielokrotnej 600 mg/d) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44%. Nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia deferazyroksu w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności, gdy lek podaje się jednocześnie z innymi substancjami o silnym działaniu zwiększającymi aktywność UGT (np. ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, rytonawir). Podczas równoległego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy i w razie potrzeby, dostosować dawkę deferazyroksu.

Cholestyramina
W badaniu, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie cholestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks.

Substraty CYP3A4
W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie deferazyroksu i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17%. W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Należy zachować ostrożność podczas równoległego podawania deferazyroksu i substancji metabolizowanych przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, simwastatyna, hormonalne środki antykoncepcyjne, beprydyl, ergotamina).

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Deferazyroks może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. U kobiet w wieku rozrodczym podczas leczenia zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji.

Substraty CYP2C8
Deferazyroks jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób podanie deferazyroksu w dawce 30 mg/kg mc./d z innym substratem CYP2C8 – repaglinidem (w pojedynczej dawce 0,5 mg) spowodowało zwiększenie AUC i c_max repaglinidu odpowiednio 2,3-krotnie i 1,6-krotnie. Ponieważ interakcje z repaglinidem w dawkach >0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem, a jeżeli jest to niemożliwe, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 (np. paklitaksel).

Substraty CYP1A2
Deferazyroks jest inhibitorem CYP1A2. W badaniu z udziałem zdrowych osób, jednoczesne podawanie deferazyroksu w dawkach wielokrotnych 30 mg/kg mc./d i teofiliny, będącej substratem CYP1A2 (w dawce pojedynczej 120 mg), spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84%. c_max teofiliny po podaniu pojedynczej dawki nie uległo zmianie, ale można spodziewać się jego zwiększenia w przypadku długotrwałego stosowania, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania deferazyroksu i teofiliny, a jeśli jest to konieczne, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie jej dawki. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. W przypadku substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają mały indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) należy stosować te same zalecenia, co dla teofiliny.

Leki zwiększające ryzyko owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego
Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, takimi jak NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany, może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi lekami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna.

Inne leki chelatujące żelazo
Ze względu na brak danych, nie stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo.

Busulfan
Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu powodowało zwiększenie ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu i dostosować jego dawkowanie.

Działania niepożądane - Deferazyroks

Najczęściej występowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha) i wysypka. Biegunkę obserwuje się częściej u dzieci w wieku 2–5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, zwykle są przemijające i ustępują podczas kontynuowania leczenia.

Bardzo często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Często: ból głowy, biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka, świąd, białkomocz.

Niezbyt często: niepokój, zaburzenia snu, zawroty głowy, zaćma, zwyrodnienie plamki, utrata słuchu, ból krtani, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia cewek nerkowych (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz, gorączka, obrzęk, zmęczenie.

Rzadko: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie przełyku, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Z nieznaną częstością: pancytopenia, małopłytkowość, nasilona niedokrwistość, neutropenia, reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy), kwasica metaboliczna, perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby (w tym ciężkie postacie, przebiegające ze zmianami świadomości związanymi z encefalopatią hiperamonemiczną), zespół Stevensa i Johnsona, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, łysienia, martwica toksyczna rozpływna naskórka, ostra niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, kamica nerkowa, martwica cewek nerkowych.

Przedawkowanie
Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg mc. spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Brak swoistego antidotum; wskazane może być zastosowanie standardowych procedur oraz leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Deferazyroks

Zaleca się, by leku nie stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne.

Nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia deferazyroksem.

Dawkowanie - Deferazyroks

P.o. 1 ×/d, najlepiej o stałej porze. Tabletki powlekane można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem; w przypadku trudności z połknięciem całej tabletki, należy ją rozkruszyć i podać po zmieszaniu z półpłynnym pokarmem (np. jogurtem, przecierem jabłkowym). Lek w postaci granulatu należy przyjmować po zmieszaniu z półpłynnym pokarmem.

Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi
Dorośli
Leczenie rozpoczyna się po przetoczeniu ok. 20 j. (ok. 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych lub gdy istnieją dowody potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000 µg/l). Dawka początkowa wynosi 14 mg/kg mc./d. Pacjentom, którzy wymagają zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują >14 ml/kg mc./mies. koncentratu krwinek czerwonych można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc./d. U pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują <7 ml/kg mc./mies. koncentratu krwinek czerwonych można rozważyć dawkę początkową 7 mg/kg mc./d; odpowiedź kliniczna musi być ściśle kontrolowana, w przypadku niewystarczającej skuteczności należy rozważyć zwiększenie dawki. W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą można rozważyć podanie dawki początkowej odpowiadającej 1/3 dawki deferoksaminy. Zaleca się kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy co 1 mies. i w razie konieczności dostosowanie dawki leku co 3–6 mies. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją każdorazowo o 3,5–7 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta i celów terapeutycznych. W przypadku braku odpowiedzi po stosowaniu dawki 21 mg/kg mc./d można rozważyć podanie dawki 28 mg/kg mc./d. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach >30 mg/kg mc./d są ograniczone. Nie zaleca się stosowania dawek >28 mg/kg mc./d. U osób leczonych dawkami >21 mg/kg mc./d, po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują się ≤2500 µg/l i maleją z upływem czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5–7 mg/kg mc./d. U osób, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zwykle 500–1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5–7 mg/kg mc./d, pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się <500 µg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Młodzież i dzieci w wieku 2–17 lat
Dawkowanie jak dla dorosłych. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Obliczając dawkę leku, należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie. U dzieci w wieku 2–5 lat konieczne może być podanie większych dawek niż u dorosłych, jednak dawka początkowa powinna być taka sama, jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb.

Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi
Dorośli
Leczenie rozpoczynać tylko gdy istnieją dowody potwierdzające występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie LIC ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale >800 µg/l). Początkowo 7 mg/kg mc./d. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Co 3–6 mies. należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5–7 mg/kg mc./d, jeżeli stężenie LIC ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny utrzymuje się >2000 µg/l, a chory dobrze toleruje leczenie. Nie zaleca się stosowania dawek >14 mg/kg mc. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Leczenie należy zakończyć po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l). Nie zaleca się wznawiania leczenia u osób, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza (brak wystarczajacych danych).Młodzież i dzieci w wieku ≥10 lat
Nie przekraczać dawki 7 mg/kg mc. Należy ściśle kontrolować odpowiedź na leczenie (comiesięczne oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy, kontrola LIC co 3 mies., gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800 µg/l).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do 50% dawki zwykle stosowanej u osób z prawidłową czynnością wątroby. U wszystkich pacjentów należy kontrolować czynność wąroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1. mies. leczenia, a następnie 1 ×/mies.

Uwagi dla Deferazyroks

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Przeczytaj też artykuły

• Niedokrwistość hemolityczna

Preparaty na rynku polskim zawierające deferazyroks