Wemurafenib (opis profesjonalny)

Działanie - Wemurafenib

Mechanizm działania
Wemurafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje genu BRAF dotyczące kodonu 600 (walina) powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórki, przy nieobecności czynników wzrostu niezbędnych w prawidłowych warunkach. Wemurafenib może silnie hamować kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Całkowita dostępność biologiczna leku nie jest znana.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. mediana tmax wynosi ok. 4 h. Wemurafenib wykazuje znaczną zmienność parametrów między leczonymi osobami. Posiłek bogaty w tłuszcze zwiększa względną dostępność biologiczną pojedynczej dawki oraz medianę tmax, która wynosi 8 h. Wpływ pokarmu na ekspozycję na wemurafenib w stanie stacjonarnym jest obecnie nieznany; ciągłe przyjmowanie leku na czczo może doprowadzić do znacznego zmniejszenia ekspozycji w stanie stacjonarnym w porównaniu z przyjmowaniem z lub w krótkim czasie po posiłku. Lek w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%). In vitro wemurafenib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 oraz jest substratem i inhibitorem glikoproteiny P. Lek ulega glukuronidacji i glikozylacji. W osoczu występuje głównie w postaci niezmienionej (95%). Szacunkowy t1/2 wynosi 51,6 h. 94% metabolitów wemurafenibu ulega wydaleniu z kałem, a <1% z moczem. Wydalanie leku w postaci niezmienionej z żółcią może być istotną drogą eliminacji.

Wskazania do stosowania - Wemurafenib

Monoterapia czerniaka
Monoterapia czerniaka nieresekcyjnego lub z przerzutami, wykazującego mutację BRAF V600, u osób dorosłych.

Przeciwwskazania stosowania - Wemurafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu; w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości lek należy odstawić. Nie należy stosować wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (ang. wild-type BRAF).

Przygotowanie do rozpoczęcia leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu występowanie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych pacjenta. Nie określono skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania wemurafenibu u pacjentów z nowotworem, w którym wykryto rzadkie mutacje BRAF V600 inne niż V600E i V600K.

Dzieci i młodzież
Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Wydłużenie odstępu QT
Obserwowano zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT. Nie zaleca się stosowania wemurafenibu u osób z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym z nieprawidłowym stężeniem magnezu), zespołem wydłużonego QT lub u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT. Przed rozpoczęciem leczenia, po 1. mies. podawania leku oraz po zmianie dawkowania należy wykonać badanie EKG oraz oznaczyć stężenia elektrolitów (w tym magnezu). Kolejne badania wykonywać co 1 mies. w ciągu pierwszych 3 mies., a następnie co 3 mies. lub częściej, gdy występują ku temu wskazania kliniczne, szczególnie u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób z odstępem QTc >500 ms. Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT wyniesie >500 ms, podawanie leku czasowo przerwać, wyrównać zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu) i skontrolować sercowe czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia); po zmniejszeniu odstępu QT <500 ms, leczenie wznowić podając mniejszą dawkę. Zaleca się zakończenie leczenia, gdy jednocześnie odstęp QTc >500 ms oraz wydłużył się o >60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia.

Reakcje oczne
Ze względu na zgłaszane poważne reakcje oczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki, pacjentów należy rutynowo obserwować w celu wykrycia takich reakcji.

Rak kolczystokomórkowy skóry
U osób leczonych wemurafenibem opisywano przypadki występowania raka kolczystokomórkowego skóry – cuSCC (w tym przypadki sklasyfikowane jako podtyp rogowiak kolczystokomórkowy (keratoacanthoma) oraz podtyp mieszany z keratoacanthoma. Zaleca się poddanie pacjentów ocenie dermatologicznej przed rozpoczęciem leczenia oraz rutynowe monitorowanie w jego trakcie. W celu wykrycia raka kolczystokomórkowego powinno się badać pacjenta co 1 mies. w trakcie leczenia wemurafenibem oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu lub do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłaszania wystąpienia jakichkolwiek zmian skórnych.

Rak płaskonabłonkowy
U osób leczonych wemurafenibem odnotowano również przypadki występowania raka płaskonabłonkowego o innej lokalizacji niż skóra – non-cuSCC. Przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 mies. w jego trakcie pacjentów należy poddawać badaniu głowy i szyi, obejmującemu przynajmniej wzrokową ocenę błony śluzowej jamy ustnej oraz ocenę palpacyjną węzłów chłonnych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz co 6 mies. w jego trakcie należy także wykonywać tomografię komputerową klatki piersiowej. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się wykonanie badania odbytu i badania narządów miednicy (u kobiet). Po przerwaniu podawania wemurafenibu przez ≤6 mies. lub do momentu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego, pacjenta należy monitorować w kierunku rozwoju non-cuSCC.

Nowe pierwotne ogniska czerniaka
Obserwowano występowanie nowych pierwotnych ognisk czerniaka; zmianę wycinano i kontynuowano leczenie bez modyfikacji dawki; monitorowanie w celu wykrycia zmian skórnych należy prowadzić tak, jak w przypadku raka kolczystokomórkowego skóry.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Podczas stosowania leku mogą wystąpić nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia oraz co 1 mies. w jego trakcie, lub częściej w razie występowania wskazań klinicznych, należy sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny; w przypadku uzyskania nieprawidłowych wyników dawkę należy zmniejszyć, leczenie czasowo przerwać lub odstawić lek. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby; u tych osób ekspozycja na lek może być zwiększona. Konieczna jest ścisła obserwacja tej grupy pacjentów, zwłaszcza po kilku pierwszych tyg. leczenia, gdyż po dłuższym czasie (kilka tyg.) może dojść do kumulacji leku. Ponadto, co 1 mies. przez pierwsze 3 mies. leczenia pacjentów należy poddawać badaniu EKG. Dane dotyczące stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone; w tej grupie pacjentów lek stosować ostrożnie i uważnie ich monitorować.

Nadwrażliwość na światło
Zgłaszano przypadki występowania nadwrażliwości na światło o różnym stopniu nasilenia; w trakcie leczenia wemurafenibem należy zalecić pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne. W razie wystąpienia nadwrażliwości na światło stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki.

Interakcje - Wemurafenib

Leki metabolizowane przez CYP1A2 i przez CYP3A4
Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na leki metabolizowane głównie przez CYP1A2 (hamowanie aktywności enzymu) i zmniejszać ją na leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, w tym doustne środki antykoncepcyjne oraz midazolam (indukcja aktywności enzymu). Przed zastosowaniem w połączeniu z wemurafenibem, należy rozważyć modyfikację dawkowania leków metabolizowanych głównie przy udziale CYP1A2 oraz przy udziale CYP3A4 posiadających wąskie okno terapeutyczne.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Kofeina
Obserwowano hamowanie aktywności CYP1A2 w przypadku podawania kofeiny z wemurafenibem, co spowodowało średnio 2,5-krotne zwiększenie ekspozycji na kofeinę.

Warfaryna
Wemurafenib może zwiększać ekspozycję na warfarynę; należy zachować ostrożność oraz rozważyć dodatkowe kontrolowanie wskaźnika INR w przypadku jednoczesnego stosowania z warfaryną.

Wpływ na leki metabolizowane przez CYP2B6 lub CYP2C8In vitro wemurafenib nieznacznie indukuje aktywność CYP2B6; nie wiadomo, czy lek przy stężeniu osoczowym równym stężeniu w stanie stacjonarnym może obniżać stężenie innych, równocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez CYP2B6 (np. bupropion). In vitro lek hamuje CYP2C8; znaczenie takiego działania nie jest znane, jednak nie można wykluczyć ryzyka klinicznie istotnych interakcji z substratami tego enzymu.

Długi okres półtrwania leku
Ze względu na długi t_1/2 wemurafenibu, jego pełny wpływ hamujący działanie jednocześnie stosowanego leku może nie być widoczny przed 8. dniem leczenia. W celu uniknięcia interakcji może być konieczne zachowanie 8-dniowej przerwy między odstawieniem wemurafenibu, a zastosowaniem kolejnego leku.

Leki transportowane przez glikoproteinę P
Znaczenie kliniczne hamowania aktywności glikoproteiny P in vitro, jest nieznane, dlatego nie można wykluczyć możliwości zwiększania przez wemurafenib ekspozycji na leki transportowane przez glikoproteinę P.

Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 i/lub białek transportujących
Brak danych dotyczących wpływu silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i/lub białek transportujących na ekspozycję na wemurafenib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, glukuronidacji i/lub białek transportujących (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon, atazanawir). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami glikoproteiny P, glukuronidacji i/lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny). Nie można wykluczyć wpływu induktorów i inhibitorów glikoproteiny P (np. werapamil, klarytromycyna, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazyna) na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu.

Działania niepożądane - Wemurafenib

Bardzo często: rak kolczystokomórkowy skóry, brodawka łojotokowa, brodawka skórna, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zaburzenia smaku, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, reakcje nadwrażliwości, rogowacenie słoneczne, wysypka (plamkowo-grudkowa, grudkowa), świąd, hiperkeratoza, rumień, łysienie, sucha skóra, oparzenie słoneczne, ból stawów, mięśni, kończyn, ból mięśniowo-kostny, ból pleców, zmęczenie, gorączka, obrzęki obwodowe, zwiększenie aktywności GGT.

Często: zapalenie mieszków włosowych, rak podstawnokomórkowy, nowe pierwotne ognisko czerniaka, porażenie VII nerwu czaszkowego, zawroty głowy, zapalenie naczyniówki oka, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, rumień guzowaty, rogowacenie mieszkowe, zapalenie stawów, zwiększenie aktywności ALT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny, zmniejszenie masy ciała, wydłużenie odstępu QT.

Niezbyt często: rak płaskonabłonkowy o innej lokalizacji niż skóra, neuropatia obwodowa, niedrożność żyły siatkówki, zapalenie naczyń, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, zmniejszenie aktywności AST.

W przypadku nowego pierwotnego ogniska czerniaka oraz raka płaskonabłonkowego o innej lokalizacji niż skóra istnieje możliwość występowania związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem wemurafenibu, a pojawieniem się tych zmian. Brak swoistej odtrutki; w razie wystąpienia działań niepożądanych leczenie objawowe.

Przedawkowanie
W przypadku podejrzenia przedawkowania, wstrzymać podawanie leku i rozpocząć leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Wemurafenib

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie należy stosować u kobiet w ciąży chyba, że prawdopodobne korzyści dla matki są większe niż ryzyko dla płodu.

Podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego; należy przerwać karmienie piersią lub zakończyć podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Wemurafenib

P.o. 960 mg 2 ×/d, niezależnie od posiłku, jednak należy unikać stałego przyjmowania leku na czczo. Leczenie powinno trwać do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pominiętą dawkę można przyjąć do 4 h przed kolejną. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu leku, leczenie kontynuować bez modyfikacji, bez przyjęcia dodatkowej dawki.

Dostosowanie dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia lub wydłużenia odstępu QT – patrz: zarejestrowane materiały producenta. U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji początkowej dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Wemurafenib

Nadwrażliwość na światło
Podczas leczenia, w razie ekspozycji na światło słoneczne, pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim zakresie ochrony UVA/UVB i balsamy ochronne do ust (SPF ≥30).

Preparaty na rynku polskim zawierające wemurafenib