Brentuksymab wedotin (opis profesjonalny)

Działanie - Brentuksymab wedotin

Mechanizm działania
Koniugat chimerowego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko CD30 i jednometylowanej aurystatyny E (MMAE). Przeciwciało monoklonalne uzyskuje się z komórek jajnika chomika chińskiego metodami inżynierii genetycznej. Jednometylowana aurystatyna E jest lekiem cytotoksycznym, będącym inhibitorem mikrotubuli. Brentuksymab wedotin powoduje wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Koniugat wiąże się z antygenem CD30 na powierzchni komórek. Powstały kompleks ulega internalizacji, a następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W wyniku proteolizy w obrębie komórki uwalniany jest lek cytotoksyczny, który po związaniu się z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli. Dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego z następową apoptozą komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Ze względu na mechanizm działania lek może przezwyciężyć oporność na chemioterapię wielolekową, gdyż u pacjentów z taką opornością, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepienia ekspresja CD30 jest stała. Lek nie wydłuża odstępu QT w stopniu klinicznie istotnym.

Farmakokinetyka

cmax osiągane jest zazwyczaj pod koniec wlewu. Ekspozycja na lek jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki. Głównym metabolitem koniugatu jest MMAE. Ekspozycja na MMAE maleje po podaniu wielokrotnym koniugatu do ok. 50–80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiąże się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68–82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez leki silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE jest substratem P-gp i nie jest inhibitorem P-gp. Oczekuje się katabolizmu koniugatu jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane sugerują, że jedynie mała część MMAE podlega metabolizmowi. Co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro. MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania koniugatu. MMAE nie indukuje wątrobowych enzymów CYP450. t1/2 koniugatu wynosi 4–6 dni, natomiast MMAE 3–4 dni. MMAE ulega wydaleniu z kałem i moczem. U osób z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększa się ok. 2,3-krotnie, natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – ok. 1,9-krotnie.

Wskazania do stosowania - Brentuksymab wedotin

Chłoniak ziarniczy (Hodgkina)
Leczenie dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem ziarniczym (Hodgkina) CD30-dodatnim w IV stopniu zaawansowania, w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną.
Leczenie dorosłych pacjentów z CD30-dodatnim chłoniakiem ziarniczym (Hodgkina), ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji choroby po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ASCT).
Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CD30-dodatnim chłoniakiem ziarniczym (Hodgkina) po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ASCT) lub po przynajmniej 2 wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub polichemioterapia nie stanowi opcji leczenia.

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek
Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek u dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów, w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem.
Leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek.

T-komórkowy chłoniak skórny
Leczenie dorosłych pacjentów z CD30-dodatnim T-komórkowym chłoniakiem skórnym, u których stosowano uprzednio co najmniej jedno leczenie systemowe.

Przeciwwskazania stosowania - Brentuksymab wedotin

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, jednoczesne stosowanie bleomycyny.

Postępująca wieloogniskowa encefalopatia
U pacjentów leczonych brentuksymabem wedotin może nastąpić reaktywacja wirusa JC wywołująca postępującą wieloogniskową encefalopatię (PML). Pacjentów powinno się ściśle obserwować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie leku oraz przeprowadzić konsultację neurologiczną i odpowiednie badania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie leku.

Ostre zapalenie trzustki
Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem objawów ostrego zapalenia trzustki (np. pojawienie się lub nasilenie bólu brzucha). W przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy wstrzymać podawanie leku, natomiast w razie jego rozpoznania zaprzestać stosowania leku.

Toksyczne działanie na płuca
Podczas leczenia zgłaszano przypadki toksycznego działania na płuca (w tym zapalenie płuc, chorobę śródmiąższową płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej). Chociaż nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem brentuksymabu wedotin, nie można wykluczyć takiego działania. W razie pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć odpowiednie leczenie; należy też rozważyć przerwanie leczenia brentuksymabem wedotin do czasu zakończenia diagnostyki i uzyskania poprawy klinicznej.

Zakażenia
Podczas leczenia pacjenci powinni być ściśle obserwowani pod kątem pojawienia się ciężkich lub oportunistycznych zakażeń.

Reakcje związane z wlewem
Pacjentów należy ściśle obserwować podczas podawania wlewu oraz po jego podaniu ze względu na reakcje z nim związane (reakcje bezpośrednie i opóźnione oraz reakcja anafilaktyczna); wlew należy przerwać w razie wystąpienia reakcji z nim związanej oraz wdrożyć odpowiednie leczenie; po ustąpieniu objawów można wznowić podawanie leku ze zmniejszoną szybkością. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła reakcja związana z podaniem leku powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Reakcje związane z wlewem występują częściej i są bardziej nasilone u osób z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi wedotin (więcej informacji – patrz: Działanie niepożądane).

Zespół rozpadu guza
Chorych z guzami szybko proliferującymi oraz guzami o dużej masie należy ściśle obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza.

Neuropatia obwodowa
Podawanie leku może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową jak i ruchową, która w większości przypadków jest odwracalna. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać modyfikacji dawkowania albo przerwania leczenia (szczegółowe informacje – patrz: Dawkowanie).

Toksyczność hematologiczna
Po podaniu leku może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, małopłytkowość i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia (postępowanie w razie jej wystąpienia – patrz: Dawkowanie). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki leku oraz kontrolować temperaturę ciała.

Gorączka neutropeniczna
W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ją odpowiednio leczyć.

Ciężkie reakcje skórne
W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa i Johnsona lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka podawanie brentuksymabu wedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Powikłania żołądkowo-jelitowe
Ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych, w tym niedrożności jelit, zapalenia jelit, nadżerek, owrzodzeń, perforacji i krwawienia, w przypadku pojawienia się u chorego nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony przewodu pokarmowego należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę i zapewnić odpowiednie leczenie.

Hepatotoksyczność
Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy regularnie monitorować czynność wątroby, a w razie wystąpienia objawów hepatotoksyczności konieczna może być modyfikacja dawkowania lub przerwanie leczenia.

Hiperglikemia
U osób, u których wystąpia hiperglikemia należy monitorować stężenie glukozy we krwi, a w razie konieczności zastosować leczenie przeciwcukrzycowe.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Doświadczenie dotyczące stosowania leku u osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz małe stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens jednometylowanej aurystatyny E (MMAE).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Skórny chłoniak T-komórkowy CD30-dodatni
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania brentuksymabu wedotin w podtypach chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30-dodatniego, innych niż ziarniniak grzybiasty i pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T; decyzję o zastosowaniu leku należy podjąć po dokładnej ocenie korzyści do ryzyka.

Interakcje - Brentuksymab wedotin

Bleomycyna
Jednoczesne stosowanie z bleomycyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia toksyczności plucnej.

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) zwiększa ekspozycję na jednometylowaną aurystatynę E (MMAE) o ok. 73%, natomiast nie zmienia ekspozycji na brentuksymab wedotin; jednoczesne podawanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) nie zmienia ekspozycji na brentuksymab wedotin, natomiast prawdopodobnie zmniejsza ekspozycję na MMAE.

Substraty CYP3A4
Brentuksymab wedotin nie zmienia metabolizmu równolegle stosowanego midazolamu (substrat CYP3A4), w związku z tym nie oczekuje się, aby zmieniał ekspozycję na leki, które są metabolizowane z udziałem CYP3A4.

Doksorubicyna, winblastyna i dakarbazyna
Podczas leczenia skojarzonego właściwości farmakokinetyczne doksorubicyny, winblastyny, dakarbazyny i MMAE są podobne do tych w monoterapii. Brentuksymab wedotin nie wpływa na ekspozycję doksorubicyny, winblastyny i dakarbazyny.

Działania niepożądane - Brentuksymab wedotin

Monoterapia
W badaniach klinicznych podczas stosowania leku w monoterapii ciężkie działania niepożądane występowały u 12% chorych. Z powodu działań niepożądanych leczenie zostało przerwane u 24% osób. Neutropenię 3. stopnia odnotowano u 13%, a 4. stopnia u 5% chorych. U nikogo nie wystąpiła konieczność zmniejszenia dawki albo przerwania leczenia z powodu neutropenii. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <1% chorych. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 10% chorych, a posocznica lub wstrząs septyczny u <1% chorych. Neuropatia występowała u 59% chorych, a obwodowa neuropatia ruchowa u 14% chorych.

Bardzo często: zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha, , wysypka, świąd, ból mięśni, ból stawów, zmęczenie, gorączka, reakcje związane z podaniem wlewu, zmniejszenie masy ciała.

Często: półpasiec, zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, niedokrwistość, małopłytkowość, hiperglikemia, zawroty głowy, zwiększenie aktywności ALT i AST, łysienie, ból pleców, dreszcze.

Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie lub nawrót zakażenia wirusem cytomegalii, posocznica, wstrząs septyczny, gorączka neutropeniczna, reakcje anafilaktyczne, zespół rozpadu guza, polineuropatia demielinizacyjna, ostre zapalenie trzustki, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.

Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia.

Leczenie skojarzone
Podczas leczenia skojarzonego ciężkie działania niepożądane występowały u 36% chorych. Leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych w 13% przypadków. Neutropenię 3. stopnia odnotowano u 18%, a 4. stopnia u 47% chorych; u 2% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki, a u <1% przerwano podawanie co najmniej 1 leku. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 21% chorych. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 15% chorych, a posocznica, wstrząs septyczny lub bakteriemia u <4% chorych. Neuropatia występowała u 67% chorych, a obwodowa neuropatia ruchowa u 11% chorych.

Bardzo często: zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie apetytu, obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, zawroty głowy, kaszel, duszność, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności ALT, łysienie, wysypka, ból kości, mięśni, stawów, pleców, zmęczenie, gorączka, zmniejszenie masy ciała, bezsenność.

Często: zapalenie płuc, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie wirusem opryszczki, małopłytkowość, hiperglikemia, zwiększenie aktywności ALT i AST, świąd, reakcje związane z podaniem wlewu, dreszcze.

Niezbyt często: półpasiec, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, reakcje anafilaktyczne, zespół rozpadu guza, ostre zapalenie trzustki, zespół Stevensa i Johnsona.

Immunogenność
W badaniach klinicznych stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi wedotin, jednak ich obecność nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia leku w surowicy i nie powodowała zmniejszenia jego skuteczności. Większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko lekowi względem pacjentów z przemijającym wynikiem i bez wyniku dodatniego.

Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania chory powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii; należy stosować leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Brentuksymab wedotin

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brentuksymabu wedotin nie należy stosować w okresie ciąży z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Nie wiadomo czy lek lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leku, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 mies. po jego zakończeniu. W badaniach nieklinicznych lek powodował toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn; dlatego zaleca się, aby mężczyźni zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Dawkowanie - Brentuksymab wedotin

Dorośli. I.v. we wlewie trwającym 30 min; lek podawać przez osobny dostęp do żyły. Chorych należy obserwować podczas podawania wlewu i po jego zakończeniu.

Nieleczony wcześniej chłoniak ziarniczy.
1,2 mg/kg mc. w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia; leczenie prowadzić przez 6 cykli w skojarzeniu z chemioterapią (doksorubicyna, winblastyna, dakarbazyna).

Chłoniak ziarniczy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji choroby po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ASCT).
1,8 mg/kg mc. co 3 tyg.; leczenie należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepieniu, na podstawie oceny stanu klinicznego; chorzy powinni otrzymać maks. 16 cykli leczenia.

Chłoniak ziarniczy nawrotowy lub oporny na leczenie po ASCT lub po przynajmniej 2 wcześniejszych terapiach, w przypadku gdy ASCT lub polichemioterapia nie stanowi opcji leczenia. Nawrotowy lub oporny na leczenie układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek.
1,8 mg/kg mc. co 3 tyg. U chorych u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg mc. co 3 tyg.; alternatywnie leczenie można ponowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta. Leczenie kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjenci u których nastąpiła stabilizacja choroby lub których stan się poprawił, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli; maks. 16 cykli leczenia (w ciągu ok. roku).

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, wcześniej nieleczony, w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem.
1,8 mg/kg mc. co 3 tyg. przez 6–8 cykli.

Skórny chłoniak T-komórkowy CD30-dodatni po zastosowaniu przynajmniej jednego leczenia systemowego.
1,8 mg/kg mc. co 3 tyg.; maks. 16 cykli leczenia.

Uwagi
U osób z masą ciała >100 kg w celu obliczenia dawki należy przyjąć wartość 100 kg mc. Przed podaniem każdej dawki należy monitorować morfologię krwi. U wszystkich chorych z nieleczonym wcześniej chłoniakiem ziarniczym lub układowym chłoniakiem anaplastyczym z dużych komórek, u których stosowane jest leczenie skojarzone, zalecana jest pierwotna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF), stosowana od podania pierwszej dawki.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby początkowo 1,2 mg/kg mc. co 3 tyg. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii oraz w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej albo ruchowej – stopniowanie oparto na CTCAE (wersja 3.0)
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii 1. lub 2. stopnia podczas monoterapii, jak również obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej 1. stopnia. W razie wystąpienia neutropenii 3. lub 4. stopnia podczas monoterapii należy wstrzymać podanie dawki do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie leczenie wznowić bez modyfikowania dawkowania (pacjenci, u których wystąpiła limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez jego przerywania); rozważyć leczenie wspomagające czynnikiem wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach. Podczas leczenia skojarzonego u wszystkich pacjentów, już od pierwszej dawki, zaleca się pierwotną profilaktykę ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF); w przypadku wystąpienia neutropenii bez względu na stopień nasilenia, należy kontynuować podawanie dotychczasowej dawki i schematu leczenia. W razie wystąpienia neuropatii obwodowej 2. lub 3. stopnia podczas monoterapii należy wstrzymać podanie dawki do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤1. stopnia lub do wartości początkowej, a następnie leczenie wznowić w zmniejszonej dawce 1,2 mg/kg mc. (maks. do 120 mg) co 3 tyg.; w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej 4. stopnia, leczenie należy przerwać. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii podczas leczenia skojarzonego – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Brentuksymab wedotin

Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające brentuksymab wedotin

Adcetris (proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji)
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.
Poradnik świadomego pacjenta